RITONAVIR LÀ GÌ , CÔNG DỤNG, CÁCH PHỐI HỢP , TƯƠNG TÁC, CHÚ Ý SỬ DỤNG

Kháng protease, dùng trong điều trị bệnh AIDS

CÁC THUỐC TRONG NHÓM

RITONAVIR nang màu 100 mg
Norvir nang màu 100 mg; dung dịch uống 80 mg/mL
CHÚ Ý KHI CHỈ ĐỊNH THUỐC

Chống chỉ định: mức độ 4

Thời kỳ mang thai và cho con bú: Do chưa có thông tin.
Các trường hợp khác: Quá mẫn với thuốc này.

Thận trọng: mức độ 2

Suy gan: Do tính chất ức chế cytochrom P450.
TƯƠNG TÁC THUỐC

Phối hợp nguy hiểm: mức độ 4

Amiodaron; flecainid hoặc thuốc tương tự; propafenon; quinidin hoặc dẫn chất
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450; qua cơ chế cạnh tranh, làm giảm chuyển hoá của các thuốc bị cytochrom P450 chuyển hoá mạnh. Do đó có sự tăng nồng độ các thuốc đó trong huyết tương, tăng độc tính của chúng: có nguy cơ loạn nhịp tim. Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Không kê đơn phối hợp thuốc này; nghĩ đến thay thế thuốc.
Alcaloid nấm cựa gà
Phân tích: Nguy cơ nhiễm độc các alcaloid này tăng lên khi kết hợp với ritonavir hay nhiều thuốc kháng protease khác (co thắt mạch ngoại biên, thiếu máu cục bộ các đầu chi). Cơ chế là các thuốc kháng protease ức chế sự chuyển hoá các alcaloid của nấm cựa gà ở gan, thông qua CYP3A4.
Xử lý: Chống chỉ định kết hợp các kháng protease với các alcaloid của nấm cựa gà.
Benzodiazepin
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450 nên làm giảm chuyển hoá các thuốc bị cytochrom P450 chuyển hoá mạnh, theo cơ chế cạnh tranh. Như vậy, có sự tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương, và nguy cơ tăng độc tính của chúng. Có nguy cơ an thần kéo dài, và suy hô hấp nặng (đã mô tả với alprazolam, dikali clorazepat, diazepam). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Không kê đơn phối hợp thuốc này. Nghĩ đến thay thế thuốc.
Bepridil; cisaprid

Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450 nên làm giảm chuyển hoá các thuốc bị cytochrom P450 chuyển hoá mạnh, theo cơ chế cạnh tranh. Do đó, nồng độ các thuốc trên trong huyết tương tăng, và nguy cơ tăng độc tính. Có nguy cơ độc với tim kèm theo kéo dài đoạn QT và xuất hiện xoắn đỉnh. Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Không kê đơn phối hợp thuốc này. Nghĩ đến thay thế thuốc.
Chất chủ vận morphin
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450, làm giảm chuyển hoá các thuốc bị cytochrom P450 chuyển hoá mạnh, theo cơ chế cạnh tranh. Do đó có sự tăng nồng độ các thuốc đó trong huyết tương, kèm theo nguy cơ tăng độc tính. Nguy cơ suy hô hấp nặng (đã được mô tả với pethidin), kèm nguy cơ an thần kéo dài (đã được mô tả với fentanyl). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Không kê đơn phối hợp thuốc này. Nghĩ đến thay thế thuốc.
Clozapin
Phân tích: Nguy cơ hiệp đồng tác dụng độc với máu cùng với mất bạch cầu hạt.
Xử lý: Không kê đơn phối hợp thuốc này. Nghĩ đến thay thế ritonavir
Dextropropoxyphen
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450, nên làm giảm chuyển hoá các thuốc bị cytochrom P450 chuyển hoá mạnh, do cơ chế cạnh tranh. Do đó có sự tăng nồng độ các thuốc trên trong huyết tương, và nguy cơ tăng độc tính. Có nguy cơ suy hô hấp nặng (được mô tả với dextropropoxyphen, Antalvic*). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Không kê đơn phối hợp thuốc này. Nghĩ đến thay thế thuốc.
Encainid
Phân tích: Khi phối hợp với ritonavir, nồng độ encainid trong huyết tương tăng rất nhiều, làm tăng độc tính của thuốc. Lý do là ritonavir ức chế sự chuyển hoá của encainid thông qua cytochrom P450 2D6.
Xử lý: Chống chỉ định ritonavir cho người bệnh đang dùng encainid.
Fentanyl
Phân tích: Khi kết hợp với ritonavir hay nhiều thuốc kháng protease khác, nồng độ fentanyl trong huyết tương tăng và nửa đời của thuốc trong máu kéo dài, làm tăng nguy cơ có tác dụng phụ (suy hô hấp). Cơ chế có thể do các thuốc kháng protease ức chế sự chuyển hoá của fentanyl ở thành ruột và gan thông qua CYP3A4.
Xử lý: ở người bệnh dùng ritonavir, nếu dùng fentanyl phải theo dõi chặt chẽ chức năng hô hấp, và tiếp tục theo dõi nhiều ngày sau khi đã ngừng fentanyl. Nếu dùng fentanyl lâu dài, phải giảm liều.
Kháng histamin H1 không an thần

Phân tích: Cấm phối hợp với astemizol (Hismanal*). Tránh phối hợp với loratadin (Clarytine*). Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450 qua cơ chế cạnh tranh, làm giảm chuyển hoá các thuốc bị cytôchôm P450 chuyển hoá mạnh. Do đó, có sự tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương, và nguy cơ tăng độc tính của chúng. Có nguy cơ độc với tim, kèm theo kéo dài khoảng QT và xuất hiện xoắn đỉnh (chỉ được mô tả riêng với astemizol). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc. Với loratidin, có nguy cơ nhức đầu nặng và tăng tác dụng "khô miệng".
Xử lý: Không kê đơn phối hợp astemizol - ritonavir và nếu có thể, thay thế loratidin. Nếu không thay thế được, phải theo dõi lâm sàng, hoặc báo trước nguy cơ cho người bệnh biết để tự theo dõi (nguy cơ nhức đầu nặng).
Sildenafil
Phân tích: Dùng kết hợp sildenafil với ritonavir hay nhiều thuốc kháng protease khác, nồng độ sildenafil trong huyết tương có thể tăng cao, gây hạ huyết áp nghiêm trọng, có thể tử vong. Cơ chế là các kháng protease ức chế sự chuyển hoá sildenafil thông qua CYP3A4.
Xử lý: Với người bệnh điều trị với các thuốc kháng protease, việc dùng sildenafil phải rất cẩn thận. Không được dùng sildenafil quá 25 mg trong một lần trong vòng 48 giờ.

Thuốc an thần kinh
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450, nên làm giảm chuyển hoá các thuốc bị cytochrom P450 chuyển hoá mạnh, do cơ chế cạnh tranh. Do đó có sự tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương, và nguy cơ tăng độc tính. Có nguy cơ độc với tim cùng với kéo dài khoảng QT và xuất hiện xoắn đỉnh (chỉ được mô tả với chất pimozid: Orap*). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc. Tương tác nên tránh với risperidon và thioridazin.
Xử lý: Không kê đơn phối hợp thuốc này. Nghĩ đến thay thế thuốc.
Thuốc chống viêm không steroid
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450 nên làm giảm chuyển hoá các thuốc bị cytochrom P450 chuyển hoá mạnh, theo cơ chế cạnh tranh. Như vậy có sự tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương, và nguy cơ tăng độc tính của chúng. Có nguy cơ độc với thận (đã được mô tả với piroxicam). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Không kê đơn phối hợp thuốc này. Nghĩ đến thay thế thuốc.

Cân nhắc nguy cơ/ lợi ích: mức độ 3

Bupropion
Phân tích: Dùng kết hợp với ritonavir, nồng độ bupropion trong huyết thanh tăng lên nhiều, làm tăng nguy cơ nhiễm độc (co giật). Cơ chế là do ritonavir ức chế sự chuyển hoá của bupropion.
Xử lý: Chống chỉ định phối hợp ritonavir với bupropion.
Butyrophenon
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy có nguy cơ cạnh tranh mạnh giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ tăng nồng độ của chúng trong huyết tương. Nguy cơ hạ huyết áp, an thần, và tăng các tác dụng ngoài tháp (được mô tả với haloperidol). Tương tác dược động học, về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi người bệnh chặt chẽ về sự xuất hiện các tác dụng độc, và khi cần, giảm liều thuốc an thần kinh.
Carbamazepin

Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy có nguy cơ cạnh tranh mạnh giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ tăng nồng độ của chúng trong huyết tương. Nguy cơ rối loạn thần kinh cơ (bị kích động, run) và rối loạn ý thức rõ rệt. Nguy cơ co giật nghiêm trọng, đặc biệt ở trẻ em. Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Định lượng nồng độ carbamazepin huyết tương, và khi cần giảm liều carbamazepin.
Ciclosporin; tacrolimus
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy, có nguy cơ cạnh tranh mạnh giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá của chúng, và có nguy cơ làm tăng nồng độ của chúng trong huyết tương. Nguy cơ tăng độc tính của hai thuốc này với thận. Nguy cơ ức chế miễn dịch mạnh, tạo điều kiện xuất hiện nhiễm khuẩn nặng. Nguy cơ thiếu máu, giảm tiểu cầu đối với tacrolimus. Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi điều trị thông qua định lượng các chất ức chế miễn dịch trong huyết tương, và khi cần hiệu chỉnh liều lượng cho thích hợp, theo nồng độ thuốc trong huyết tương.
Dihydropyridin
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy có nguy cơ cạnh tranh cao giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ gây tăng nồng độ của chúng trong huyết tương. Nguy cơ hạ huyết áp và phù nề ngoại biên với các dẫn chất của dihydropyridin (nifedipin và nicardipin). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi người bệnh chặt chẽ về sự xuất hiện các tác dụng độc, và tùy trường hợp, giảm liều chất chẹn kênh calci.
Estrogen hoặc thuốc ngừa thai estroprogestogen
Phân tích: Giảm diện tích dưới đường cong (AUC) của estroprogestogen, theo một cơ chế còn chưa biết. Có nguy cơ thụ thai.
Xử lý: Đề xuất một biện pháp ngừa thai khác.
Glucocorticoid
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy, có nguy cơ cạnh tranh cao giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ gây tăng nồng độ của chúng trong huyết tương. Có nguy cơ phù nề và tăng huyết áp kèm theo bồn chồn, cáu gắt (đã được mô tả với prednisolon và prednison). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi người bệnh chặt chẽ về sự xuất hiện các tác dụng độc, và tuỳ trường hợp, cần giảm liều corticoid.
Indinavir
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy, có nguy cơ cạnh tranh cao giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ gây tăng nồng độ của chúng trong huyết tương. Nguy cơ sỏi đường tiết niệu và tăng nồng độ bilirubin trong máu không có triệu chứng. Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi chức năng thận (định lượng đều đặn creatinin máu) khi cần thiết, giảm liều indinavir.
Macrolid
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy, có nguy cơ cạnh tranh cao giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ gây tăng nồng độ của chúng trong huyết tương. Nguy cơ co cứng cơ bụng kèm theo buồn nôn và nôn (đã được mô tả với erythromycin, azithromycin, clarithromycin). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý:
Erythromycin: Theo dõi chặt chẽ người bệnh về sự xuất hiện các hiện tượng độc, và khi cần giảm liều kháng sinh.
Clarithromycin: Định lượng thường xuyên creatinin trong máu. Không hiệu chỉnh liều lượng nếu chức năng thận bình thường. Khi suy thận, điều chỉnh liều lượng dựa vào độ thanh lọc creatinin.

Meperidin

Phân tích: Dùng kết hợp với ritonavir, nồng độ meperidin trong huyết thanh giảm, đồng thời nồng độ normeperidin tăng, làm cho hiệu quả điều trị giảm và độc tính với thần kinh tăng. Cơ chế là do ritonavir đẩy mạnh sự chuyển hoá meperidin.
Xử lý: Chống chỉ định ritonavir ở người bệnh đang dùng meperidin.
Methadon
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy, có nguy cơ cạnh tranh cao giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá thuốc đó, và có nguy cơ tăng đáng kể nồng độ của chúng trong huyết tương. Nguy cơ an thần mạnh và suy hô hấp nặng. Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi người bệnh chặt chẽ để xem có xuất hiện các tác dụng độc, và khi cần, giảm liều lượng methadon.
Nevirapin
Phân tích: Dùng kết hợp với ritonavir hay với nhiều thuốc kháng protease khác, nevirapin có thể làm tăng chuyển hoá các thuốc trên ở gan, thông qua CYP 3A4. Hậu quả là nồng độ ritonavir hay các kháng protease khác bị giảm đi, làm giảm hiệu quả điều trị.
Xử lý: Theo dõi cẩn thận nồng độ ritonavir trong huyết tương, theo dõi đáp ứng của người bệnh, khi bắt đầu dùng và khi ngừng nevirapin. Nếu cần, hiệu chỉnh liều ritonavir.
Phenothiazin
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy có nguy cơ cạnh tranh cao giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ tăng đáng kể nồng độ của chúng trong huyết tương. Có nguy cơ hạ huyết áp, an thần và tăng các tác dụng ngoài tháp (đã được mô tả với thioridazin trong họ này). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi người bệnh chặt chẽ để xem có xuất hiện các tác dụng độc, và nếu cần giảm liều lượng các thuốc an thần kinh.
Rifabutin
Phân tích: Rifabutin là chất cảm ứng enzym rất mạnh, làm tăng rất nhiều chuyển hoá của ritonavir thông qua isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Kết quả là giảm nồng độ dạng có hoạt tính của ritonavir trong huyết tương, và giảm công hiệu của ritonavir. Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc. Ngoài ra, cũng thấy tăng rõ rệt nồng độ rifabutin và chất chuyển hoá của nó (diện tích dưới đường cong (AUC) của chất chuyển hoá có hoạt tính của rifabutin được nhân lên 35 lần), kèm theo giảm tác dụng của ritonavir và tăng độc tính của rifabutin (nguy cơ đau cơ, đau khớp, giảm bạch cầu trung tính).
Xử lý: Nếu cần phối hợp thuốc này, phải theo dõi lâm sàng đều đặn.
Saquinavir
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy, có nguy cơ cạnh tranh cao giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ tăng đáng kể nồng độ của chúng trong huyết tương. Có nguy cơ tăng độc tính với gan và độc tính về huyết học (thiếu máu tan máu, bệnh bạch cầu tủy cấp tính). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi huyết học đều đặn (huyết đồ). Theo dõi chức năng gan (định lượng đều đặn các enzym gan). Khi cần, giảm liều lượng saquinavir.
Sulfamid chống tiểu đường
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy, có nguy cơ cạnh tranh cao giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ tăng đáng kể nồng độ của chúng trong huyết tương. Có nguy cơ hạ glucose máu dẫn tới hôn mê (đã được mô tả với tolbutamid). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Định lượng đều đặn glucose máu và khi cần, giảm liều lượng của sulfamid chống tiểu đường.
Theophylin
Phân tích: Giảm diện tích dưới đường cong (AUC) của theophylin, kèm theo giảm hiệu quả điều trị.
Xử lý: Định lượng đều đặn nồng độ theophylin trong huyết tương và khi cần tăng liều lượng.
Thuốc an thần kinh khác nhau
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy, có nguy cơ cạnh tranh cao giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ tăng đáng kể nồng độ của chúng trong huyết tương. Nguy cơ hạ huyết áp, an thần và tăng các tác dụng ngoại tháp (đã được mô tả với risperidon - Risperdal*, trong họ này). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc. Phối hợp nguy hiểm với pimozid.

Xử lý: Theo dõi người bệnh chặt chẽ để xem có xuất hiện các tác dụng độc, và khi cần giảm liều lượng các thuốc an thần kinh.
Thuốc chống nấm dẫn xuất imidazol
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450, nên có nguy cơ cạnh tranh mạnh giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ tăng đáng kể nồng độ của các thuốc đó trong huyết tương. Nguy cơ tăng độc tính với gan (đã được mô tả với ketoconazol, itraconazol). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi chặt chẽ chức năng gan (định lượng các enzym gan) và khi cần giảm liều lượng thuốc chống nấm.
Thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc thuốc tương tự
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450, nên có nguy cơ cạnh tranh mạnh giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá, gây nguy cơ tăng đáng kể nồng độ của các thuốc đó trong huyết tương. Nguy cơ an thần, lú lẫn, loạn nhịp tim, và nhất là nguy cơ tác dụng phụ kiểu atropin (được mô tả với imipramin, amitriptylin, nortriptylin). Tương tác dược động học, về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi chặt chẽ người bệnh xem có xuất hiện các tác dụng độc và giảm liều thuốc chống trầm cảm nếu cần.
Thuốc uống chống đông máu kháng vitamin K
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450, nên có nguy cơ cạnh tranh mạnh giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá và có nguy cơ tăng đáng kể nồng độ của các thuốc đó trong huyết tương. Có tăng nguy cơ chảy máu (được mô tả với warfarin). Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Từng thời gian ngắn, xác định tỉ lệ prothrombin (hay tỉ lệ chuẩn hoá quốc tế - INR), và nếu cần, giảm liều lượng warfarin.

Verapamil
Phân tích: Ritonavir có ái lực mạnh với isoenzym 3A4 của cytochrom P450. Như vậy, có nguy cơ cạnh tranh cao giữa ritonavir với các thuốc bị chuyển hoá bởi isoenzym này. Sự cạnh tranh này làm giảm chuyển hoá các thuốc đó, và có nguy cơ tăng đáng kể nồng độ của chúng trong huyết tương. Có nguy cơ hạ huyết áp nặng và choáng do tim đối với verapamil. Tương tác dược động học về chuyển hoá thuốc.
Xử lý: Theo dõi người bệnh chặt chẽ về sự xuất hiện các tác dụng độc, và nếu cần phải giảm liều các thuốc chẹn kênh calci.
Zolpidem
Phân tích: Dùng cùng với ritonavir, nồng độ của zolpidem trong huyết tương có thể tăng rất nhiều, gây an thần nặng (buồn ngủ, mất tỉnh táo) và suy hô hấp. Cơ chế do ritonavir ức chế chuyển hoá zolpidem ở gan. Tương tác dược động học.
Xử lý: Không dùng đồng thời ritonavir với zolpidem.

EBOOK TƯƠNG TÁC THUỐC - BỘ Y TẾ