Graftac là thuốc gì? Tác dụng & Liều dùng, giá bán, thành phần

Tên Thuốc Graftac
Giá kê khai 44630
Hoạt Chất - Nồng độ/ hàm lượng
  • Tacrolimus1 mg
Dạng Bào Chế

Viên nang cứng

Hạn sử dụng

24 tháng

Quy cách đóng gói

Hộp 5 vỉ x 10 viên

Phân Loại

Thuốc kê đơn

Số Đăng Ký
Tiêu Chuẩn

NSX

Công ty Đăng ký

Sandoz Private Ltd.

Plot No. 8-A/2 & 8-B, TTC Industrial Estate, Kalwa Block, Village-Dighe, Navi Mumbai 400708 Ấn Độ
Công ty Sản Xuất

Sandoz Private Ltd.

Plot No. 8-A/2 & 8-B, TTC Industrial Estate, Kalwa Block, Village-Dighe, Navi Mumbai 400708 Ấn Độ
Ngày kê khai 01/10/2015
Đơn vị kê khai Công ty cổ phần Dược liệu TW 2
Quy cách đóng gói Hộp 5 vỉ x 10 viên

SANDOZ

Rx Thuốc bán theo đơn

Hướng dẫn sử dụng

TÊN THUỐC VÀ THÀNH PHẦN

Mỗi viên nang GRAFTAC 0,5 mg chứa:

Hoạt chất: 0,5 mg tacrolimus (dưới dạng tacrolimus monohydrat).

Tá được: Hypromellose (Methocel E6 LV) 0,3mg; lactose monohydrate 48,489mg: Croscarmellose Sodium 0,3mg; Magnesi stearate 0,4mg.

Mỗi viên nang GRAFTAC 1 mg chứa:

Hoạt chất: 1 mg tacrolimus (dưới dạng tacrolimus monohydrat).

Tá được: Hypromellose (Methocel E6 I.V) 0,6mg; Lactose monohydrate 47,378mg; Croscarmellose Sodium 0,6mg; Magnesi stearate 0,4mg.

Mỗi viên nang GRAFTAC 5 mg chứa 5 mg tacrolimus (dưới dạng tacrolimus monohydrat). Tá được: Hypromellose (Methocel E6 LV) 3mg; Lactose monohydrate 236,89mg; Croscarmellose Sodium 3mg; Magnesi stearate 2mg.

DẠNG BÀO CHẾ

Viên nang cứng

ĐÓNG GÓI

Hộp 5 vì X 10 viên nang

CHỈ DỊNH ĐIỀU TRỊ

Dự phòng thải ghép ở người được ghép gan, thận hoặc tim cùng loài.

Điều trị thải ghép cùng loài đề kháng với trị liệu bằng các thuốc ức chế miễn dịch khác.

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Việc điều trị bằng tacrolimus đòi hỏi phải được theo dõi cẩn thận bởi các nhân viên có dù trình độ chuyên môn và được trang bị đầy đủ. 

Thuốc chỉ được kê đơn, và các thay đổi về liệu pháp ức chế miễn dịch phải được quyết định bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ức chế miễn dịch và quàn lý bệnh nhân ghép. 

Chuyển đổi giữa các dạng bào chế tacrolimus phóng thích tức thì hoặc kéo dài do vô tình, không chủ ý hoặc không được giám sát là không an toàn. Điều này có thể dẫn đến thái ghép hoặc tăng tỷ lệ các biến cố ngoại ý, bao gồm cả ức chế miễn dịch không đủ hoặc ức chế miễn dịch quá mức, do sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về sự ngấm thuốc toàn thân với tacrolimus. Bệnh nhân cần được duy trì băng một dạng tacrolimus duy nhất với chế độ liều dùng hàng ngày tương ứng; các thay đổi về dạng bào chế hoặc chế độ điều trị chỉ nên được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của một chuyên gia ghép tạng (xem các phần CẢNH BÁỌ VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI SỬ DỤNG và TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN). Sau khi chuyển đổi sang bất kỳ dạng bào chế nào thay thể. phải thực hiện theo dõi thuốc diều trị vả điều chỉnh liều để đảm bảo duy trì sự ngấm thuốc toàn thân với tacrolimus.

Những lưu ý chung

Liều khởi đầu khuyến cáo được trình bày dưới đây được dự định chỉ dùng như một hướng dẫn. Việc dùng thuốc tacrolimus chủ yếu phải được dựa trên đánh giá lâm sàng về thải ghép và khả năng dụng nạp ở mỗi bệnh nhân riêng biệt, được hỗ trợ bởi sự theo dõi nồng độ trong máu (xem dưới đây về nồng độ đáy mục tiêu trong máu toàn phần được khuyến cáo). Nếu có các dấu hiệu lâm sàng về thái ghép rõ ràng, nên xem xét thay đổi chế dộ điều trị ức chế miễn dịch.

Tacrolimus có thể được dùng đường tĩnh mạch hoặc đường uống. Nói chung, việc dùng thuốc có thể bắt đầu bằng đường uống; Nếu cần thiết, dùng thuốc chứa trong viên nang đã được tạo thành hỗn dịch trong nước qua đặt ống thông mũi dạ dày. Tacrolimus thường được dùng kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật. Liều tacrolimus có thể thay đổi tùy thuộc vào chế độ diều trị ức chế miễn dịch được chọn.

Cách dùng

Khuyến cáo Sử dụng liều uống hàng ngày chia làm 2 lần (ví dụ buổi sáng và buối tối). Nên uống viên nang ngay lập tức sau khi tháo viên nang ra khỏi vỉ. Viên nang nên được nuốt với chất lỏng (tốt nhất là nước).

Thông thường nên dùng viên nang khi dạ dày rỗng hoặc uống ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 - 3 giờ sau bữa ăn để đạt được sự hấp thu tối đa (xem phần CÁC ĐẶC TÍNH ĐƯỢC ĐỘNG)

Thời gian dùng thuốc

Để ngăn chặn thải ghép, phải duy trì sự ức chế miễn dịch, do đó có thể không giới hạn thời gian điều trị bằng đường uống.

Khuyến cáo về liều dùng - Ghép gan

Dư phòng thải ghép - người lớn

Việc điều trị bằng tacrolimus đường uống nên bắt đầu với liều 0,10-0,20 mg/kg/ngày, được dùng chia làm 2 lần (ví dụ buổi sáng và buổi tối). Nên bắt đầu dùng thuốc khoảng 12 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật.

Nếu không thể dùng liều này bằng đường uống do tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, nên bắt đầu điều trị bằng đường tĩnh mạch với liều 0,01-0,05 mg/kg/ngày, được dùng truyền liên tục trong 24 giờ.

Dư phòng thải ghép - trẻ em

Liều uống khởi đầu 0,30 mg/kg/ngày nên được dùng chia làm 2 lần (ví dụ buổi sáng và buổi tối). Nếu tình trạng lâm sàng của bệnh nhân không cho phép việc dùng thuốc bằng đường uống, nên khởi đầu với liều 0,05 mg/kg/ngày bằng đường tĩnh mạch, được dùng truyền liên tục trong 24 giờ.

Điều chỉnh liều trong giai đoạn sau ghép ở người lớn và trẻ em

Liều tacrolimus thường được giảm xuống trong giai đoạn sau ghép. Trong một số trường hợp, có thể ngưng các thuốc điều trị ức chế miễn dịch đang được dùng dồng thời, dẫn đến đơn trị liệu bằng tacrolimus.

Sự cải thiện tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể làm thay đổi được dộng học của tacrolimus và có thể cần điều chỉnh liều thêm.

Điều tri thải ghép - người lớn và trẻ em

Tăng liều tacrolimus, bổ sung liệu pháp corticosteroid và đưa vào sử dụng một liệu trình ngắn kháng thể đơn dòng/đa dòng, tất cả đều được sử dụng để xử trí các tình huống thải ghép. Nếu ghi nhận các dấu hiệu về độc lính (ví dụ các phản ứng phụ rõ rệt - xem phần TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN), có thể cần phải giảm liều tacrolimus.

Khi cần thiết chuyển đổi sang điều trị bằng tacrolimus, nên bắt đầu điều trị với liều khởi đầu đường uống được khuyến cáo cho sự ức chế miễn dịch ban đầu.

Để biết thêm thông tin về sự chuyến đổi điều trị từ ciclosporin sang tacrolimus, xem phần dưới đây “Điều chỉnh liều ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt”.

Khuyến cáo về liều dùng - Ghép thận

Dư phòng thải ghép - người lớn

Việc điều trị bằng tacrolimus đường uống nên bắt đầu với liều 0,20-0,30 mg/kg/ngày, được dùng chia làm 2 lần (ví dụ buổi sáng và buổi tối). Nên bắt đầu dùng thuốc trong vòng 24 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật.

Nếu không thể dùng liều này bằng đường uống do tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, nên bắt đầu điều trị bằng đường tĩnh mạch với liều 0,05-0,10 mg/kg/ngày, được truyền liên tục trong 24 giờ.

Dư phòng thải ghép - trẻ em

Liều uống khởi đầu 0,30 mg/kg/ngày nên được chia làm 2 lần (ví dụ buổi sáng vá buổi tối). NẾU tình trạng lâm sàng của bệnh nhân không cho phép việc dùng thuốc bằng đường uống, nên dùng liều khởi đầu 0,075-0,100 mg/kg/ngày bằng đường tĩnh mạch, được dùng truyền liên tục trong 24 giờ.

Điều chỉnh liều trong giai đoan sau ghép ở người lớn và trẻ em

Tacrolimus thường được giảm liều trong giai doạn sau ghép. Trong một số trường hợp, có thể ngưng các thuốc điều trị ức chế miễn dịch đang được dùng, khi đó tacrolimus là thuốc cơ bản trong liệu pháp điều trị kép.

Sự cải thiện tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể làm thay đối được động học của tacrolimus và có thể cần điều chỉnh liều thêm.

Điều trị thải ghép - người lớn vả trẻ em

Tăng liều tacrolimus, bổ sung liệu pháp corticosteroid và đưa vào sử dụng một liệu trình ngắn kháng thể đơn dòng/đa dòng, tất cá đều được sử dụng để xử trí các tình huống thải ghép. Nếu ghi nhận các dấu hiệu về độc tính (ví dụ các phán ứng phụ rõ rệt - xem phần TÁC DỤNG KHỐNG MONG MUỐN), có thể cần phải giảm liều tacrolimus.

Khi cần thiết chuyển đổi sang điều trị với tacrolimus, nên bắt đầu điều trị với liều khởi đầu đường uống được khuyến cáo cho sự ức chế miễn dịch ban đầu.

Để biết thêm thông tin về chuyền đổi từ điều trị với ciclosporin sang tacrolimus, xem phần dưới đây “Điều chỉnh liều ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt”.

Khuyến cáo về liều đùng - Ghép tim

Dư phòng thải ghép - người lớn

Tacrolimus có thể được dùng với liệu pháp dẫn nhập kháng thể (cho phép bắt đầu chậm việc điều trị bằng tacrolimus) hoặc ở những bệnh nhân ổn định về lâm sàng mà không có cảm ứng kháng thể.

Sau liệu pháp dẫn nhập kháng thể, nên bắt đầu điều trị bằng tacrolimus đường uống với liều 0,075 mg/kg/ngày được dùng chia làm 2 lần (ví dụ buổi sáng và buổi tối). Nên bắt đầu sử dụng trong vòng 5 ngày sau phẫu thuật ngay khi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đã ổn định. Nếu không thể dùng liều này bằng đường uống do tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, nên bắt đầu điều trị bằng đường tĩnh mạch với liều 0,01-0,02 mg/kg/ngày, được dùng truyền liên tục uống 24 giờ.

Một chiến lược điều trị khác đã được công bố trong đó tacrolimus được dùng đường uống trong vòng 12 giờ sau khi ghép. Cách tiếp cận này dành cho những bệnh nhân không có rối loạn chức năng các cơ quan (ví dụ rối loạn chức năng thận). Trong trường hợp đó, một liều uống tacrolimus khởi đầu 2-4 mg/ngày được dùng kết hợp với mycophenolat mofetil và corticosteroid hoặc kết hợp với siroiimus và corticosteroid.

Dư phòng thải ghép - trẻ em

Tacrolimus đã được sử dụng cùng hoặc không cùng với liệu pháp dẫn nhập kháng thể trong ghép tim ở trẻ em.

Ở những bệnh nhân không điều trị dẫn nhập kháng thể, nếu việc điều trị bằng tacrolimus được bắt đầu bằng đường tĩnh mạch, liều khởi đầu khuyến cáo là 0,03-0,05 mg/kg/ngày, được dùng truyền liên tục trong 24 giờ nhằm đạt được nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần là 15-25 ng/ml. Bệnh nhân nên được chuyển sang điều trị bằng đường uống ngay khi tình trạng lâm sàng cho phép. Liều điều trị đường uống đầu tiên nên là 0,30 mg/kg/ngảy. bắt đầu 8-12 giờ sau khi ngừng diếu trị bằng đường tĩnh mạch.

Sau liệu pháp dẫn nhập kháng thể, nếu khởi đầu điều trị bằng đường uống, liều khởi đầu khuyến cáo là 0,10-0,30 mg/kg/ngày, được chia làm 2 lần (ví dụ buổi sáng và buổi tối).

Điều chỉnh liều trong giai đoan sau ghép ở người lớn và trẻ em

Liều tacrolimus thường được giảm xuống trong giai đoạn sau ghép. Sự cải thiện tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể làm thay đổi được động học của tacrolimus và có thể cần điều chỉnh liều thêm.

Điều tri thải ghép - người lớn và trẻ em                                            

Tăng liều tacrolimus, bổ sung liệu pháp corticosteroid và đưa vào sù dụng một liệu trình ngắn kháng thể đơn dòng/đa dòng, tất cà đều được sử dụng để xử trí các tình huống thải ghép.        

Ở bệnh nhân người lớn được chuyển đổi sang tacrolimus, liều uống khởi đầu

0,15 mg/kg/ngày nên được dùng chia làm 2 lần (ví dụ buồi sáng và buối tối).

Ở bệnh nhân trẻ em được chuyển đổi sang tacrolimus, liều uống khởi đầu 0,20-0,30 mg/kg/ngày nên được chia làm 2 lần (ví dụ buổi sáng và buổi tối).

Để biết thêm thông tin về sự chuyển đổi từ điều trị với ciclosporin sang tacrolimus, xem phần dưới đây “Điều chỉnh liều ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt”.

Khuyến cáo về liều dùng - Điều trị thải ghép - các ghép cùng loài khác

Khuyến cáo liều dùng đổi với ghép phổi, tụy và ruột được dựa trên dữ liệu còn hạn chế của các thử nghiệm lâm sàng theo thời gian, ở bệnh nhân ghép phổi, tacrolimus đã được dùng với liều uống khởi đầu là 0,10-0,15 mg/kg/ngày, ở bệnh nhân ghép tụy với liều uống khởi đầu là 0,2 mg/kg/ngày và ở bệnh nhân ghép ruột với liều uống khởi đầu là 0,3 mg/kg/ngày.

Điều chỉnh liều ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bênh nhân suy gan

Có thể cần phải giảm liều ở bệnh nhân bị suy gan nặng để duy trì nồng độ điều trị đáy trong máu ở trong khoáng mục tiêu được khuyến cáo.

Bênh nhân suy thận

Vì được động học cúa tacrolimus không bị ảnh hưởng bởi chức năng thận, không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, do tiềm năng độc hại với thận của tacrolimus, khuyến cáo theo dõi cẩn thận chức năng thận (đo nồng dộ crealininế huyết thanh nhiều lần. tính độ thanh thải creatinine và theo dõi lượng nước tiếu).

Bênh nhân trẻ em

Nói chung, bệnh nhân trẻ em cần sử dụng liều cao hơn 1- 2 lần so với liều ở người lớn để đạt được nồng độ trong máu tương đương .

Bênh nhân cao tuổi

Hiện nay không có bằng chứng cho thấy cần điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân cao tuổi.

Chuvển đổi từ ciclosDorin

Cẩn thận trọng khi chuyển từ điều trị dựa trên ciclosporin sang điều trị dựa trên tacrolimus cho bệnh nhân (xẹm phần CÁNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI SỬ DỤNG VÀ TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC). Nên bắt đầu trị liệu bằng tacrolimus sau khi xem xét nồng độ ciclosporin trong máu và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Nên trì hoãn việc dùng thuốc khi có tăng nồng độ ciclosporin trong máu. Trong thực tế, điều trị bằng tacrolimus đã được bắt đầu 12-24 giờ sau khi ngừng dùng ciclosporin. Cần tiếp tục theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu sau khi chuyển đổi vì độ thanh thải của ciclosporin có thể bị ảnh hường.

Khuyến cáo về nồng độ tối thiếu của thuốc trong máu toàn phần

Việc dùng thuốc trước hết phải được dựa trên đánh giá lâm sàng về thải ghép và khả năng dụng nạp ở mỗi bệnh nhân riêng biệt.

Như một sự hỗ trợ để tối ưu hóa việc dùng thuốc, hiện có một số thử nghiệm miễn dịch để xác định nồng độ của tacrolimus trong máu toàn phần bao gồm cả thử nghiệm miễn dịch gắn enzyme trên vì hạt (MEIA) bán tự dộng. So sánh nồng độ từ các dữ liệu trong y văn đã công bố vói các trị số theo từng cá nhân trong thực hành lâm sàng nên được đánh giá thận trọng và sử dụng kiến thức về các phương pháp thử nghiệm. Trong thực hành làm sàng hiện nay, nồng độ trong máu toàn phần được theo dõi bằng cách sử dụng phương pháp thử nghiệm miễn dịch.

Cần theo dõi nồng độ tối thiểu của tacrolimus trong máu toàn phần trong giai đoạn sau ghép. Khi dùng thuốc đường uống, nên xác định nồng độ tối thiểu trong máu vào thời điểm khoáng 12 giờ sau khi dùng thuốc, ngay ưước liều tiếp theo, số lần theo dõi nồng độ trong máu nên dựa trên nhu cầu lâm sàng. Vì tacrolimus là thuốc có độ thanh thải thấp, phải mất vài ngày sau khi chính liều mới ghi nhận được sự thay đổi rõ ràng của nồng độ thuốc. Nên theo dõi nồng độ tối thiểu trong máu khoảng 2 lần/tuần trong giai đoạn sớm sau ghép và sau đó theo dõi định kỳ trong thời gian điều trị duy trì. Cũng cần theo dõi nồng độ tối thiểu của tacrolimus trong máu sau khi điều chỉnh liều, thay đổi chế độ điều trị ức chế miễn dịch hoặc sau khi dùng kết hợp với các chất có thể làm thay đổi nồng độ của tacrolimus trong máu toàn phần (xem phần TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC).

Phân tích nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng đa số bệnh nhân có thể được quản lý thành công nếu duy trì được nồng độ tối thiểu của tacrolimus dưới 20 ng/ml. Cần xem xét tình trạng lâm sàng cúa bệnh nhân khi diễn giải nồng độ trong máu toàn phần.

Trong thực hành lâm sàng, nồng độ tối thiểu trong máu toàn phần thường ở trong khoảng 5-20 ng/ml ở người được ghép gan và 10-20 ng/ml ở người được ghép thận và tim trong giai đoạn sớm sau ghép. Sau đó, trong thời gian điều trị duy tri, nồng độ trong máu thường ở trong khoảng 5-15 ng/ml ở người được ghép gan, thận và tim.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Quá mẫn với tacrolimus hoặc các macrolidé khác.

Quá mẫn với bắt kỳ thành phần nào của tá được.

 

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI SỬ DỤNG

Trong giai đoạn ban đầu sau ghép, cần tiến hành theo dõi thường xuyên các thông số sau đây: huyết áp, diện tâm đồ (ECG), tình trạng thần kinh và thị giác, nồng độ glucose huyết lúc đói, các chất điện giải (đặc biệt là kali), xét nghiệm chức năng gan và thận, các thông số huyết học, các trị số đông máu và xác định protein huyết tương. Nếu thấy các thay đổi có ý nghĩa lâm sàng, nên xem xét điều chỉnh chế độ điều trị ức chế miễn dịch.

Các sai sót về thuốc đã được quan sát thấy, bao gồm thay thể giữa các dạng bào chế tacrolimus phóng thích tức thì hoặc phóng thích kéo dài do vô tình, không chủ ý hoặc không được giám sát. Điều này đã dẫn đến các biến cố ngoại ý nghiêm trọng, bao gồm cả thải ghép hoặc các tác dụng phụ khác có thể là hậu quá của sự ngấm thuốc không đủ hoặc ngấm thuốc quá mức với tacrolimus. Bệnh nhân cần được duy trì bằng một dạng bào chế tacrolimus duy nhất với chế độ liều dùng hàng ngày tương ứng: các thay đổi về dạng bào chế hoặc chế độ điều trị chỉ nên được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của một chuyên gia ghép tạng (xem các phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN).   1

Nên tránh dùng các chế phẩm thảo được có chứa chiết xuất cây họ Ban St. John’s Wort (Hypericum perforatum) hoặc các chế phẩm thảo được khác khi đang dùng tacrolimus do nguy cơ tương tác dẫn đến làm giảm nồng độ của tacrolimus trong máu và giảm hiệu quả lâm sàng cúa tacrolimus (xem phần TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC).

Vì nồng độ của tacrolimus trong máu có thể thay đổi trong bệnh cảnh tiêu chảy, khuyến cáo theo dõi đặc biệt nồng độ của tacrolimus khi bệnh nhân bị tiêu chảy.

Nên tránh dùng kết hợp ciclosporin và tacrolimus và phải theo dõi cẩn thận khi dùng tacrolimus cho những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng ciclosporin (xem các phần 1.LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và TƯƠNG TÁC VỚI các THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC).

Phi dại tâm thất hoặc phi đại vách liên thất, đựợc báo cáo là bệnh cơ tim, đã được quan sát thấy trong những trường hợp hiếm gặp. Hầu hết các trường hợp có thể hồi phục, xảy ra chủ yếu ở trẻ em có nồng độ đáy của tacrolimus trong máu cao hơn nhiều so với nồng độ tối đa được khuyến cáo. Các yếu tố khác đã được quan sát làm tăng nguy cơ bị các tình trạng lâm sàng này bao gồm bệnh tim có từ trước, sử dụng corticosteroid, tăng huyết áp, rối loạn chức năng thận hoặc gan, nhiễm trùng, quá tải dịch và phù. Do đó, cần theo dõi những bệnh nhân có nguy cơ cao, đặc biệt là trẻ nhỏ và những người đang được điều trị ức chế miễn dịch đáng kế, sử dụng các thủ thuật như siêu âm tim hoặc điện tâm đồ trước và sau ghép (ví dụ lần đầu lúc 3 tháng và sau đó lúc 9-12 tháng). Nếu các bất thường tiến triển, nên xem xét giảm liều tacrolimus hoặc thay đổi điều trị sang một thuốc ức chế miễn dịch khác. Tacrolimus có thể làm kéo dài khoảng QT nhưng tại thời điểm này thiếu bằng chứng đáng kể về việc gây ra xoắn đinh (Torsades de Pointes). Cần thận trọng ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán hoặc nghi ngờ có hội chứng QT dài bẩm sinh.

Đã có báo cáo những bệnh nhân điều trị bằng tacrolimus xuất hiện các rối loạn tăng sinh tế bào lympho liên quan với virus Epstein-Barr (EBV). Các bệnh nhân chuyển sang điều trị bằng tacrolimus không nên được trị liệu kháng tế bào lympho đồng thời. Đã có báo cáo ở những trẻ rất nhỏ (< 2 tuổi), EBV-VCA âm tính có tăng nguy cơ phát triển các rối loạn tàng sinh tế bào lympho. Vì vậy, ở nhóm bệnh nhân này, cần xác định chắc chắn huyết thanh học về EBV-VCA trước khi bắt đầu diều trị bằng tacrolimus. Trong thời gian điều trị, khuyến cáo theo dõi cẩn thận EBV-PCR. EBV-PCR dương tính có thể kéo dài trong vài tháng và về bản chất không phải là biểu thị của bệnh tăng sinh tế báo lympho hoặc u lympho.

Đã có báo cáo những bệnh nhân điều trị bằng tacrolimus xuất hiện hội chứng “bệnh não phía sau phục hồi” (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome). Nếu bệnh nhân đang dùng tacrolimus có các triệu chứng cho thấy có bệnh não phía sau phục hồi như nhức đầu, thay đổi trạng thái tinh thần, cơn co giật và rối loạn thị giác, cần thực hiện các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (ví dụ chụp cộng hường từ - MRI). Nếu bệnh não phía sau phục hồi đã được chấn đoán, nên kiểm tra huyết áp đầy đủ và ngừng dùng tacrolimus toàn thân ngay lập tức. Hầu hết bệnh nhân phục hồi hoàn toàn sau khi các biện pháp xứ lý thích hợp được thực hiện.

Những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm cả Tacrolimus, 0,5 mg, viên nang cứng, có tình trạng tăng nguy cơ bị nhiễm trùng cơ hội (vì khuẩn, nấm, virus và động vật đơn bào). Trong số những tình trạng này là bệnh thận do virus BK và bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML) do virus JC. Những bệnh nhiễm trường này thường do hệ miễn dịch bị ức chế ở mức độ cao và có thể dẫn đến các tình trạng nghiêm trọng hoặc tử vong, do đó các bác sĩ nên lưu ý ở những bệnh nhân có suy giảm chức năng thận hoặc có các triệu chứng thần kinh.

Cũng như với các thuốc ức chế miễn dịch khác, do nguy cơ tiềm ẩn về các thay đổi ác tính trên da, khuyến cáo nên hạn chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tia tử ngoại (UV) bằng cách mặc quần áo bảo vệ và sử dụng kem chống năng có yếu tố bào vệ cao.

Cũng như với các hợp chất ức chế miễn dịch mạnh khác, nguy cơ ung thư thứ phát chưa được biết (xem phần TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN).

Vì Tacrolimus, 0,5 mg, viên nang cứng có chứa lactose, những bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dụng nạp galactose, thiếu hụt men Lapp lactase hoặc kém hấp glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

 

TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC

Tương tác về chuyển hóa

Tacrolimus có trong cơ thể được chuyển hóa bởi CYP3A4 ở gan. Ngoài ra còn có bằng chứng về sự chuyển hóa qua đường tiêu hóa bởi CYP3A4 ở thành ruột. Sử dụng đồng thời với các thuốc hoặc được thảo đã biết ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của tacrolimus, do dó làm tăng hoặc giảm nồng độ tacrolimus trong máu. Vì vậy khuyến cáo theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu bất cứ khi nào các chất có tiềm năng làm thay đổi sự chuyển hóa CYP3A được Sử dụng đồng thời và điều chỉnh liều tacrolimus thích hợp để duy trì nồng độ tacrolimus tương tự (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG VÀ CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI SỬ DỤNG).

Chất ức chế sử chuyển hóa

Trên lâm sàng các chất sau đây đã cho thấy làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu: Tương tác mạnh đã được quan sát thấy với các thuốc kháng nấm như kctoconazol, fluconazol, itraconazol và voriconazol, erythromycin là kháng sinh nhóm macrolid hoặc chất ức chế HIV protease (ví dụ ritonavir). Sử dụng đồng thời với các chất này có thể cần giảm liều tacrolimus gần như là tất cả các bệnh nhân.

Tương tác yếu đã được quan sát thấy với clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazol và nefazodon.

In vitro các chất sau đây đã cho thấy là những chất ức chế tiềm năng sự chuyển hóa tacrolimus: bromocriptin, cortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, quinidin, tamoxifen, (triacetyl) oleandomycin.

Đã có báo cáo nước bưởi làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu, vì vậy nên tránh.

Chất cảm ứng sự chuvển hóa

Trên lâm sàng các chất sau đây đã cho thấy làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu:

Tương tác mạnh đã được quan sát thấy với rifampicin, phenytoin hoặc chiết xuất cây họ Ban St. John’s Wort (Hypericum perforatum), có thể cần phải tăng liều tacrolimus ở hầu như tất cả bệnh nhân. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng cũng được quan sát thấy với phenobarbital. Liều corticosteroid duy trì đã cho thấy làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu.

Sử dụng liều cao prednisolone hoặc methylprednisolon để điều trị thải ghép cấp có tiềm năng làm tăng hoặc giảm nồng độ của tacrolimus trong máu.

Carbamazepin, metamizol và isoniazid có tiềm năng làm giảm nồng độ tacrolimus.

Tác dụng của tacrolimus trên sử chuyển hóa của các thuốc khác

Tacrolimus đã được biết là một chất ức chế CYP3A4; vì vậy dùng đồng thời tacrolimus với các thuốc chuyển hóa bởi CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến sự chuyến hóa của các thuốc này. Thời gian bán hủy của ciclosporin kéo dài khi tacrolimus được dùng đồng thời. Ngoài ra, tác dụng độc hại với thận hiệp đồng/phụ trợ có thể xảy ra. Vì những lý do này, không khuyến cáo sử dụng kết hợp ciclosporin và tacrolimus và cần thận trọng khi dùng tacrolimus cho những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng ciclosporin (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG VÀ CẢNH BẢO VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI SỬ DỤNG). Tacrolimus đã cho thấy làm tăng nồng độ phenytoin trong máu.

Vì tacrolimus có thể làm giám độ thanh thải của các thuốc tránh thai gốc steroid dẫn đến tăng nồng độ của hormon, cần đặc biệt thận trọng khi quyết định về các biện pháp tránh thai.

Sự hiếu biết về tương tác giữa tacrolimus và statin còn hạn chế. Các dữ liệu hiện có cho thấy được động học của statin phần lớn không bị thay đổi do việc dùng kết hợp với tacrolimus.

Các dữ liệu trên động vật cho thấy tacrolimus có khả năng làm tăng thời gian bán hủy của pentobarbital và phenazon.

Các tương tác khác dẫn đến những tác dụng có hai trên lâm sàng

Sử dụng đồng thời tacrolimus với các thuốc có tác dụng độc hại với thận hoặc độc hại thần kinh có thể làm tăng những tác dụng này (ví dụ aminoglycosid, thuốc ức chế gyrasc, vancomycin, cotrimoxazol, thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), ganciclovir hoặc aciclovir).

Độc tính với thận tăng lên đã được quan sát thấy sau khi dùng amphotericin B và ibuprofen kết hợp với tacrolimus.

Vì việc điều trị bằng tacrolimus có thể liên quan với tăng kali huyết hoặc có thể làm tăng thêm sự tăng kali huyết có từ trước, cần tránh hấp thụ lượng kali cao hoặc các thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ amilorid, triamteren hoặc spironolacton)

Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với sự tiêm chùng, việc tiêm chủng trong khi diều trị bằng tacrolimus có thề ít hiệu quả. Nên tránh dùng vaccin sổng giảm độc lực.

Xem xét sử gắn kết với protein

Tacrolimus gắn kết mạnh vói protein huyết tương. Nên xem xét các tương tác có thể có với các thuốc khác đã biết có ái lực cao với protein huyết tương (ví dụ các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), thuốc chống đông dạng uống hoặc thuốc chống đái tháo đường dạng uống).

PHỤ NỮ CÓ TH AI VÀ CHO CON BÚ

Các dữ liệu trên người cho thấy tacrolimus đi qua nhau thai. Dữ liệu còn hạn chế từ người được ghép tạng cho thấy không có bằng chứng về tăng nguy cơ bị các tác dụng có hại lên quá trình mang thai và kết quả thai kỳ khi diều trị bằng tacrolimus so với các thuốc ức chế miễn dịch khác. Cho đến nay, không có các dữ liệu dịch tễ học khác liên quan. Điều trị bằng tacrolimus ở phụ nữ mang thai có thể được xem xét khi không có điều trị thay thế an toàn hơn và khi lợi ích dự kiến vượt trội hơn so với nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi. Trong trường hợp phơi nhiễm thuốc trong tử cung, khuyến cáo theo dõi trẻ sơ sinh về các tác dụng phụ tiềm năng của tacrolimus (đặc biệt là tác dụng trên thận). Có nguy cơ sinh non (<37 tuần) cũng như tăng kali huyết ở trẻ mới sinh (tỷ lệ 8/111 trẻ sơ sinh, tức là 7,2%), tuy nhiên điều này sẽ tự trở về bình thường.

ở chuột cống và thỏ, tacrolimus gây ra độc tính đối với phôi/thai với liều đã được chứng minh là độc đối với mẹ (xem 5.3). Tacrolimus ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột đực (xem phần 5.3).

Cho con bú

Các dữ liệu ở người cho thấy tacrolimus được bài tiết vào sữa mẹ. Vì không thể loại trừ tác dụng có hại trên trẻ sơ sinh, phụ nữ không nên cho con bú khi đang điều trị bằng tacrolimus.

TÁC ĐỘNG TRÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC

Tacrolimus có thể gây ra rối loạn thị giác và thần kinh. Tác dộng này có thể tăng lên nếu tacrolimus được dùng kèm với rượu.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Các dữ liệu về phản ứng phụ của các thuốc ức chế miễn dịch thường khó thiết lập do bệnh lý có từ trước và việc sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc.

Nhiều phản ứng phụ của thuốc được nêu dưới đây có thể hồi phục và/hoặc đáp ứng với việc giảm liều. Dùng đường uống đường như có tỷ lệ phản ứng phụ thấp hơn so với dùng đường tĩnh mạch. Các phản ứng phụ của thuốc được liệt kê dưới đây theo thứ tự giảm dần về tần suất xảy ra: rất thường gặp (>1/10); thường gặp (>1/100 đến <1/10); ít gặp (>1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (>1/10.000 dến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000), chưa rõ (không  thể ước tính từ các dữ liệu hiện có)

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

Như đã biết rõ đối với các thuốc ức chế miễn dịch mạnh khác, những bệnh nhân đang điều trị bằng tacrolimus thường bị tăng nguy cơ nhiễm trùng (virus, vi khuẩn, nấm, động vật đơn bào). Tình trạng nhiễm trùng có sẵn từ trước có thể nặng thêm. Cả nhiễm trùng toàn thân và nhiễm trùng tại chỗ có thể xảy ra.

Đã có báo cáo về các trường hợp bệnh thận do virus BK cũng như các trường hợp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML) do virus JC ở những bệnh nhân được điều ưị bằng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm cả tacrolimus.

Khối u tân sinh lành tính, ác tính và không xác đinh (bao gồm cà nang và polyp)

Trên những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch có tăng nguy cơ phát triển các khối u ác tính. Đã có báo cáo về các khối u tân sinh lành tính cũng như ác tính bao gồm cả rối loạn tăng sinh tế bào lympho do virus Epstein-Barr (EBV) và các u ác tính ở da liên quan với việc điều trị bằng tacrolimus.

Rối loạn máu và hệ bach huvết: