IV Busulfex (Busulfan) Injection là thuốc gì? Tác dụng & Liều dùng, giá bán, thành phần

Tên Thuốc IV Busulfex (Busulfan) Injection
Giá kê khai
Hoạt Chất - Nồng độ/ hàm lượng

Busulfan   -   60mg/10ml

Dạng Bào Chế Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch
Hạn sử dụng 30 tháng
Quy cách đóng gói Hộp lớp x 8 hộp nhỏ x 1 ống 10ml
Phân Loại Thuốc kê đơn
Số Đăng Ký
Tiêu Chuẩn NSX
Công ty Đăng ký

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

2-9 Kanda Tsukasamachi, Chiyoda-Ku, Tokyo - Nhật bản

Công ty Sản Xuất

Patheon Manufaturing Services LLC

5900 Martin Luther King, Jr. Highway Greenville, North Carolina 27834 - Hoa Kỳ

Ngày kê khai
Đơn vị kê khai
Quy cách đóng gói

IVBusulfex
(Busulfan) Injection
Dung dịch tiêm truyền tinh mạch


THÀNH PHẦN:
Mỗi ống IV BUSULFEX® (busulfan) Injection 10 ml có chứa 60 mg busulfan và các tá dược polyethylen glycol 400 (Macrogol 400), dimethylacetamid (DMA).
MÔ TẢ:
Busulfan là là tác nhân alkyl hóa hai nhóm chức có công thức hóa học là 1,4-butanediol, dimethanesulfonat. BUSULFEX được dùng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch.
BUSULFEX là dung dịch trong suốt, không màu, vô khuẩn được đựng trong ống 10 ml. Mỗi ống BUSULFEX có chứa 60 mg (6 mg/mL) busulfan — hoạt chất — là bột tinh thể màu trắng có
công thức phân tử là CH3SO2O(CH2)4OSO2CHvà có trọng lượng phân tử là 264 g/mol.
Busulfan tan trong N, N-dimethylacetamid (DMA) 3,3 mL ;và polyethylen glycol 400, NF 6,7 mL. Độ tan của busulfan trong nước là 0,1 g/L và độ pH BUSULFEX đã pha loãng tới khoảng 0,5 mg/mL busulfan trong dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc dung dịch Dextrose 5% như khuyến cáo để tiêm truyền tương ứng với độ pH của dung môi pha loãng đã dùng và ở trong khoảng 3,4 đến 3,9. BUSULFEX được chủ định hòa tan với dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc dung dịch Dextrose 5% trước khi tiêm truyền tĩnh mạch.
DẠNG BÀO CHẾ: Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch.
QUY CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp lớn x 8 hộp nhỏ x 1 ống 10 mL
CHỈ ĐỊNH:
BUSULFEX (busulfan) Injection được chỉ định dùng phối hợp với cyclophosphamid trong phác đồ điều kiện hóa trước khi ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại cho các bệnh bạch cầu tủy bào mạn
tính.
LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG :
Lưu ý: Thuốc phải được pha loãng trước khi dùng.
Khi BUSULFEX được dùng như là một phần trong phác đồ điều. kiện hóa BuCy (busulfan - cyclophosphamid) trước khi thay thế tế bào gốc tủy xương hoặc tế bào gốc máu ngoại vi, liều dùng khuyến cáo như sau:
Người lớn (Bucy2): Liều thường dùng ở người lớn là 0,8 mg/kg thể trọng lý tưởng hoặc thể trọng thực tế, bất cứ cái nào thấp hơn, dùng mỗi 6 giờ trong 4 ngày (tổng là 16 liều). Đối với
bệnh nhân béo phì, hoặc béo phì trầm trọng, liều BUSULFEX được cho dùng dựa trên thê trọng lý tưởng đã điều chỉnh.
Thể trọng lý tưởng (IBW) được tính như sau (chiều cao bằng cm, và cân nặng bằng kg): IBW (kg; nam giới) = 50 + 0,91 x (chiều cao bằng cm - 152);
IBW (kg; nữ giới) = 45 + 0,91 x (chiều cao bằng em - 152).
Cân nặng lý tưởng đã điều chỉnh (AIBW) được tính như sau:
AIBW = IBW + 0,25 x (cân nặng thực tế - IBW).
Cyclophosphamid được dùng mỗi ngày trong 2 ngày, liều dùng 60 mg/kg truyền trong 1 giờ bắt đầu vào ngày ghép tủy xương (BMT) - 3, không sớm hơn 6 giờ sau liều BUSULFEX thứ 16.
Sự thanh thải BUSULFEX được dự báo tốt nhất khi liều dùng BUSULEEX được dựa trên cân nặng lý tưởng đã điều chỉnh. Liều dùng BUSULEEX được dựa trên cân nặng thực tế, cân nặng lý
tưởng hoặc các yếu tổ khác có thể tạo ra sự khác biệt quan trọng trong việc thanh thải BUSULFEX Injection ở những bệnh nhân gầy, bình thường và béo phì.
BUSULFEX được truyền tĩnh mạch qua ca-tê-te tĩnh mạch trung tâm, truyền 2 giờ mỗi 6 giờ trong 4 ngày liên tiếp với tổng là 16 liều. Tất cả các bệnh nhân cần được dùng trước với phenytoin vì busulfan được biết là có đi qua hàng rào máu não và gây ra cơn động kinh.
Phenytoin giảm 15% AUC cua busulfan trong huyết tương. Việc sử dụng các thuốc chống co giật khác có thể tạo ra AUC của busulfan trong huyết tương cao hơn và tăng nguy cơ tắc tĩnh
mạch ở gan (VOD) hoặc cơn động kinh. Trong trường hợp phải dùng các thuốc chống co giật khác, cần kiểm soát lượng busulfan có trong huyết tương (Xem phần Tương tác thuốc). Các thuốc chống nôn cần được dùng trước liều BUSULFEX đầu tiên và được tiếp tục theo kế hoạch cố định trong suốt quá trình dùng BUSULFEX. Khi có thể, nên xem xét việc kiểm soát dược
động học để tăng thêm mục tiêu điều trị.
Trẻ em: Hiệu quả của BUSULFEX trong điều trị bệnh bạch cầu tủy bào mạn tính (CML) chưa được nghiên cứu một cách chuyên biệt ở trẻ em. Xem thêm thông tin ở mục sử dụng ở các đối tượng đặc biệt - Sử dụng ở trẻ em.
Lưu ý khi chuẩn bị và khi truyền thuốc:
KHÔNG SỬ DỤNG XY LANH POLYCARBONAT HOẶC KIM LỌC POLYCARBONAT VỚI BUSULFEX.
Nên sử dụng bộ dây truyền với khoảng dư tối thiểu (2 - 5 mL) khi truyền thuốc này.

Như các thuốc độc tế bào khác, nên thận trọng khi lưu giữ vàCác phản ứng trên da có thể xuất hiện khi vô tìnhtiếp xúc vá    ẩn bị dung địch BUSULFEX.Kế sử dụng găng tây.

Như các thuốc độc tế bào khác , nên thận trọng khi lưu giữ và chuẩn bị dung dịch BUSULFEX. Các phản ứng trên da có thể xuất hiện khi vô tình tiếp xúc với da , nên sử dụng găng tay. Nếu BUSULFEX hoặc dung dịch BUSULFEX pha loãng tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, cần rửa da hoặc niêm mạc kỹ càng với nước.
BUSULFEX 14 dung dịch trong suốt, không màu. Những thuốc dùng ngoài đường tiêu hóa cần được kiểm tra bằng mắt các tiểu phân và sự đổi màu trước khi tiêm truyềnbắt cứ lúc nào nếu có
thể kiểm tra được dung dịch và bao gói. Nếu nhìn thấy tiểu phân trong ống BUSULFEX thì không được dùng.
Chuẩn bị để truyền tĩnh mạch:
BUSULFEX phải được pha loãng trước khi tiêm truyền với dung dich Natri clorid 0,9% hoặc dung dịch Dextrose 5%. Lượng pha loãng nên gấp 10 lần thể tích BUSULFEX, do vậy nồng độ
cuối cùng của busulfan là khoảng 0,5 mg/mL.
Tính liều cho bệnh nhân 70 kg như sau:
(70 kg thể trọng) x (0,8 mg/kg) ÷ (6 mg/mL) = 9,3 mL BUSULFEX (tổng liều là 56 mg)
Để chuẩn bị dung địch truyền cuối cùng, thêm 9,3 mL BUSULFEX vao 93 mL dung dịch pha loãng (nước muối sinh lý hoặc Dextrose 5%) như sau:
(9,3 mL BUSULFEX) x(10)= 93 mL dung dịch pha loãng thêm 9,3 mL BUSULFEX vào dung dịch này, nồng độ cuối cùng của busulfan là 0,54 mg/mL (9,3 mL x 6 mg/mL + 102,3 mL = 0,54
mg/mL).
Toàn bộ quy trình cần tuân thủ nghiêm ngặt kỹ thuật vô trùng, nên dùng tủ hốt cùng với găng tay và quần áo bảo vệ.
KHÔNG ĐƯỢC cho BUSULFEX vào túi truyền tĩnh mạch hoặc xy lạnh thể tích lớn mà không chứa dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc dung dịch Dextrose 5%. Luôn luôn thêm BUSULFEX vào dung dịch pha loãng, không phải thêm dung dịch pha loãng vào BUSULFEX. Trộn đều kỹ càng bằng cách lắc xuôi ngược vài lần. Nên dùng bơm truyền để truyền dung dịch BUSULFEX
đã pha loãng. Đặt tốc độ chảy của bơm để truyền toàn bộ liều lượng BUSULEFEX đã kê trong 2 giờ. Trước và sau mỗi lần truyền, dội rửa bên trong ca-tê-te với khoảng 5 mL dung dịch Natri
clorid 0,9% hoặc dung địch Dextrose 5%. KHÔNG ĐƯỢC truyền. đồng thời với dung dịch tiêm truyền khác mà chưa biết tính tương hợp của chúng. LƯU Ý: VIỆC TRUYỀN NHANH
BUSULFEX CHƯA ĐƯỢC KIỂM TRA VÀ KHÔNG ĐƯỢC KHUYẾN CÁO,
CHỐNG CHỈ ĐỊNH:
BUSULFEX được chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG:
CẢNH BÁO:

BUSULFEX Injection là thuốc gây độc tế bào mạnh có thể ức chế tủy bào hoàn toàn ở liều khuyến cáo. Thuốc nên được dùng dưới sự giám sát của bác sỹ có kinh nghiệm trong việc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại, sử dụng thuốc hóa trị liệu ung thư và quản lý bệnh nhân giảm toàn thể huyết cầu trầm trọng. Việc quản lý điều trị và xử trí biến chứng một cách thích hợp chỉ có thể được thực hiện khi có đẩy đủ và sẵn sàng các phương tiện chẩn đoán và điều trị.
XEM MỤC “CẢNH BẢO” VỀ CÁC THÔNG TIN LIÊN QUAN ĐẾN VIỆC GIẢM TOÀN THỂ HUYẾT CẦU Ở NGƯỜI DO BUSULFAN.
Nên sử dụng BUSULFEX dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc ghép tế bào gốc tạo máu. Việc xử trí các biến chứng khi tiêm truyền thuộc chỉ có thể thực hiện được khi có đây
đủ và sẵn sảng các phương tiện chân đoán và điều trị.
Các cảnh báo sau pan liền với các tác dụng sinh lý khác nhau của BUSULFEX trong việc ghép đồng loại.
Thần kinh: Đã có báo cáo về các cơn động kinh ở bệnh nhân dùng busulfan đường uống liều cao mà liều này tạo ra nồng độ thuốc trong huyết tương tương tự như nồng độ đạt được theo như
liều dùng khuyến cáo của BUSULFEX. Bất chấp điều trị dự phòng với phenytoin, một cơn động kinh (1⁄42 bệnh nhân) đã được báo cáo trong thử nghiệm lâm sàng ghép tự thận có dùng
BUSULFEX. Cơn này xảy ra trong khi dùng cyclophosphamid trong phác đô điều kiện hóa, 36 giờ sau liều BUSULFEX cuối cùng. Nên bắt đầu trị liệu phòng ngừa chống co giật trước khi điều
trị với BUSULFEX. Cần lưu ý khi cho dùng BUSULFEX với liều khuyến cáo ở những bệnh nhân có tiền sử rối loạn động kinh hoặc có chấn thương ở đầu hoặc bệnh nhân đang dùng các
thuốc khác có khả năng gây động kinh.

Huyết học: Hậu quả nghiêm trọng thường xuyên nhất của việc điều trị với BUSULFEX ở liều khuyến cáo là ức chế tủy bào hoàn toàn, xảy ra ở tất cả các bệnh nhân. Giảm bạch cầu hạt, giảm
tiểu cầu, thiếu máu nghiêm trọng, hoặc giảm kết hợp các yếu tố này có thể xảy ra. Xét nghiệm công thức máu thường xuyên, bao gồm sự khác nhau của công thức bạch cầu, và lượng tiểu cầu
nên được kiểm soát trong quá trình điều trị và đến khi đạt được sự hồi phục. Lượng bạch cầu được hồi phục vào khoảng 13 ngày sau phép đồng loại khi G-CSE dự phòng được sử dụng ở phần lớn số bệnh nhân. Giảm lượng tiểu cầu (<25. 000/mm3 hoặc cần truyền tiểu cầu) xảy ra ở khoảng 5-6 ngày trên 98% số bệnh nhân. Thiếu máu (hemoglobin <8,0 g/dL) xảy ra trên 69% số bệnh nhân. Nên sử dụng điều trị kháng sinh và cung cấp tiểu cầu và hồng cầu khi có chỉ định y khoa.

Phổi: Hiếm gặp loạn sản phế quản phổi với xơ hóa phổi, nhưng là biến chứng nghiêm trọng sau điều trị busulfan mãn tính. Khởi phát của các triệu chứng thường là 4 năm sau điều trị (trong khoảng 4 tháng đến 10 năm).

Tim mạch: Biểu hiện chèn ép tim đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhi mắc thalassemia (8/400 hoặc 2% trong một đợt) có dùng liều cao busulfan đường uống và cyclophosphamid trong phác đồ điều kiện hóa cho ghép tế bào gốc tạo máu. Sáu trong số tám trẻ đã tử vong và hai trẻ được cứu nhờ chọc màng ngoài tim nhanh. Đau bụng và nôn thường xuất hiện trước khi có chèn ép ở phần lớn bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào được điều trị bởi BUSULFEX Injection trong thử nghiệm lâm sàng có biểu hiện chèn ép tim.

 

Gan: Các tài liệu hiện thời cho rằng giá trị diện tích dưới đường cong (AUC) của busulfan cao (>1.500 µM·phút) có thể liên quan với tăng nguy cơ phát triển bệnh tắc tĩnh mạch ở gan (HVOD). Những bệnh nhân đã dùng liệu pháp phóng xạ trước đó, nhiều hơn hoặc tương đương 3 đợt hóa trị liệu, hoặc đã có ghép tế bào gốc trước đó có tăng nguy cơ phát triển HVOD ở liều BUSULFEX và điều trị khuyến cáo. Dựa trên kiểm tra lâm sàng và các phát hiện xét nghiệm, bệnh tắc tĩnh mạch ở gan được chẩn đoán trên 8% (5/61) bệnh nhân đã điều trị với BUSULFEX trong ghép đồng loại, bị chết 2/5 ca (40%), và số tử vong toàn bộ từ HVOD trong toàn bộ nghiên cứu là 2/61 (3%). Ba trong số năm bệnh nhân được chẩn đoán HVOD khi kiểm tra hồi cứu cho thấy phù hợp với tiêu chí của Jone. Tỉ lệ HVOD được báo cáo trong tài liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên, thử nghiệm có đối chứng là 7,7%-12%.

Khả năng gây ung thư, khả năng gây đột biến, suy giảm khả năng sinh sản: Busulfan là một tác nhân gây đột biến và gây thay đổi nhiễm sắc thể. Trong các thí nghiệm in vitro nó gây đột biến ở Salmonella typhimurium và Drosophila melanogaster. Sự bất thường về nhiễm sắc thể gây ra bởi busulfan đã được báo cáo in vivo (chuột cống, chuột nhắt, chuột đồng, và người) và in vitro (loài gặm nhấm, tế bào người). Busulfan tiêm truyền tĩnh mạch (48 mg/kg được dùng mỗi hai tuần của 12 mg/kg, hoặc 30% của tổng liều BUSULFEX dựa trên cơ sở mg/m2) có tăng tỉ lệ u nang tuyến ức hoặc u nang buồng trứng ở chuột nhắt. Bốn ca bạch cầu cấp tính xuất hiện trong số 19 bệnh nhân đã bị giảm toàn thể huyết cầu trong tổng số 243 bệnh nhân của nghiên cứu có kết hợp busulfan như là một trị liệu bổ trợ tiếp sau phẫu thuật cắt bỏ ung thư biểu mô phế quản. Sự xuất hiện lâm sàng của bệnh bạch cầu được thấy sau 5-8 năm sau khi uống busulfan. Busulfan được cho là chất gây ung thư trên người.

Tác dụng kiềm chế buồng trứng và mãn kinh thường xuất hiện ở phụ nữ tiền mãn kinh khi đang dùng busulfan liều thấp lâu dài để điều trị bệnh bạch cầu tủy bào mãn tính. Busulfan làm tiêu dịch noãn bào của chuột cống cái. Busulfan gây mất khả năng sinh sản ở chuột cống đực và chuột đồng. Hiện tượng mất khả năng sinh sản, không có tinh trùng, teo tinh hoàn ở bệnh nhân nam giới cũng đã được báo cáo.

Dung môi DMA cũng có thể gây suy giảm khả năng sinh sản. Dùng một liều DMA hàng ngày là 0,45 g/kg/ngày cho chuột cống trong vòng 9 ngày (tương đương 44% liều hàng ngày của DMA có trong liều khuyến cáo của BUSULFEX trên cơ sở mg/m2) gây giảm đáng kể sự sinh tinh trùng ở chuột cống. Dùng một liều đơn dưới da 2,2 g/kg (27% của tổng liều DMA có trong BUSULFEX trên cơ sở mg/m2) trong bốn ngày sau khi thụ tinh đã chấm dứt hiện tượng mang thai của 100% số chuột đồng làm thử nghiệm.

Huyết học: Ở liều dùng khuyến cáo của BUSULFEX Injection, việc ức chế tủy bào hoàn toàn là phổ biến và có biểu hiện là giảm bạch cầu trung tính, giảm lượng tiểu cầu, thiếu máu, hoặc kết hợp các biểu hiện này. Cần kiểm soát các dấu hiệu nhiễm trùng khu trú hoặc nhiễm trùng toàn thân hoặc chảy máu ở bệnh nhân. Cần đánh giá thường xuyên tình trạng huyết học của bệnh nhân.

Thông tin cho bệnh nhân: Cần giải thích cho bệnh nhân về việc tăng nguy cơ có một khối u ác tính thứ hai.

Kết quả xét nghiệm: Cần theo dõi hàng ngày bằng tổng phân tích máu ở những bệnh nhân dùng BUSULFEX, bao gồm số lượng tiểu cầu và sự khác nhau về số lượng, cho đến khi đã ghép xong. Để phát hiện sự độc hại cho gan, mà sự độc hại này có thể báo trước sự khởi phát bệnh tắc tĩnh mạch ở gan, cần đánh giá hàng ngày transaminase huyết tương, alkalin phosphatase, và bilirubin cho đến ngày BMT +28.

Sử dụng ở các đối tượng đặc biệt:

Trẻ em: Hiệu quả của BUSULFEX trong điều trị bệnh bạch cầu tủy bào mãn tính (CML) ở trẻ em chưa được nghiên cứu một cách chuyên biệt.

Một nghiên cứu mở, không có đối chứng để đánh giá dược động học của BUSULFEX ở 24 bệnh nhân nhi dùng BUSULFEX trong phác đồ điều kiện hóa trước khi ghép tế bào gốc tạo máu cho các bệnh huyết học ác tính (N=15) hoặc không ác tính (N=9). Bệnh nhân có độ tuổi trong khoảng 5 tháng đến 16 tuổi (trung bình 3 tuổi). Cho liều BUSULFEX với mục đích đạt được diện tích dưới đường cong (AUC) là 900-1350 µM·phút với liều khởi đầu là 0,8 mg/kg hoặc 1,0 mg/kg (dựa trên ABW) nếu bệnh nhân tương ứng > 4 hoặc ≤ 4 tuổi. Liều dùng được điều chỉnh dựa trên nồng độ huyết tương sau khi hoàn thành liều 1.

Bệnh nhân dùng các liều BUSULFEX mỗi 6 giờ và truyền trong 2 giờ trong 4 ngày cho tổng 16 liều, tiếp theo cho dùng cyclophosphamid 50 mg/kg ngày một lần dùng trong 4 ngày. Sau một ngày nghỉ, cho truyền tế bào gốc tạo máu. Tất cả bệnh nhân đều được cho dùng phenytoin để phòng ngừa cơn động kinh. AUC mục tiêu (900-1350 ± 5% µMphút) đạt được ở liều 1 trong số 71% (17/24) bệnh nhân. Kiểm tra trạng thái dược động học ổn định được tiến hành ở liều 9 và 13. Nồng độ BUSULFEX nằm trong khoảng mục tiêu ở 21 trong số 23 bệnh nhân.

Tất cả 24 bệnh nhân đều có giảm bạch cầu trung tính (lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 0,5×109/L) và giảm lượng tiểu cầu (truyền tiểu cầu hoặc lượng tiểu cầu < 20.000/mm3). 79% (19/24) bệnh nhân có giảm lympho bào (lượng lympho bào < 0,1×109). Ở 23 bệnh nhân, lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) phục hồi > 0,5×109/L (thời gian trung bình để phục hồi = ngày BMT + 13; khoảng thời gian hồi phục = ngày BMT +9 tới +22). Một bệnh nhân tử vong trong ngày +20 đã không phục hồi tới lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) > 0,5×109/L. Bốn (17%) bệnh nhân đã tử vong trong khi nghiên cứu. Hai bệnh nhân đã tử vong trong vòng 28 ngày sau khi ghép, một bệnh nhân do viêm phổi và hội chứng rò mao mạch, và bệnh nhân kia do viêm phổi và bệnh tắc tĩnh mạch. Hai bệnh nhân tử vong trước ngày thứ 100; một do bệnh tiến triển và một do suy giảm đa cơ quan.

Phản ứng có hại được báo cáo ở tất cả 24 bệnh nhân trong giai đoạn nghiên cứu (ngày BMT-10 đến ngày BMT+28) hoặc giai đoạn theo dõi sau nghiên cứu (ngày +29 đến +100). Những phản ứng này bao gồm nôn (100%), buồn nôn (83%), viêm miệng (79%), bệnh tắc tĩnh mạch ở gan (HVOD) (21%), bệnh thải ghép (GVHD) (25%), và viêm phổi (21%).

Dựa vào kết quả nghiên cứu trên 24 bệnh nhân, liều gợi ý trên bệnh nhân nhi được nêu trong bảng sau:

Bảng liều BUSULFEX
 

Cân nặng thực tế của bệnh nhân (ABW) Liều BUSULFEX
<=12kg 1,1(mg/kg)
>12kg 0,8 (mg/kg)

Thực nghiệm dựa trên mô hình dược động học lứa tuổi nhi khoa đã chỉ ra rằng 60% bệnh nhân nhi sẽ đạt được AUC của BUSULFEX giữa 900 đến 1350 µM·phút với liều đầu tiên của BUSULFEX theo như bảng liều trên. Việc kiểm soát thuốc điều trị và điều chỉnh liều sau liều BUSULFEX đầu tiên được khuyến cáo.

Người già: Năm trong số sáu bệnh nhân được điều trị trong thử nghiệm BUSULFEX là hơn 55 tuổi (trong khoảng 57-64 tuổi). Tất cả đều đạt được sự loại bỏ tủy bào và ghép vào được.

Giới tính, chủng tộc: Chưa có nghiên cứu phù hợp về việc điều chỉnh liều BUSULFEX dựa trên giới tính và chủng tộc.

Suy giảm chức năng thận: BUSULFEX chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận.

Suy giảm chức năng gan: BUSULFEX chưa được cho dùng ở bệnh nhân có suy giảm chức năng gan.

Khác: Busulfan có thể gây chứng loạn sản tế bào ở rất nhiều cơ quan. Các bất thường về tế bào học như có tế bào khổng lồ, nhân có nhiều thể nhiễm sắc đã được báo cáo trong các hạch bạch huyết, tụy, tuyến giáp, tuyến thượng thận, gan, phổi và tủy xương. Chứng loạn sản tế bào này có thể đủ nghiêm trọng để gây ra khó khăn trong việc đọc kết quả kiểm tra tế bào bong ở phổi, bàng quang, vú và tử cung.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không áp dụng.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Dimethylacetamid (DMA), là dung môi có trong công thức BUSULFEX, được nghiên cứu vào năm 1962 có khả năng là một thuốc hóa trị liệu ung thư. Trong một nghiên cứu pha 1, liều tối đa dung nạp được (MTD) là 14,8 g/m2/ngày trong 4 ngày. Liều khuyến cáo hàng ngày của BUSULFEX chứa DMA tương đương với 42% của MTD trên cơ sở mg/m2. Tính độc giới hạn liều ở nghiên cứu pha 1 là tính gây độc gan với bằng chứng là gây tăng mức transaminase gan (SGOT) và triệu chứng thần kinh với bằng chứng là gây ảo giác. Ảo giác thường khởi phát một ngày sau khi kết thúc dùng DMA và có liên quan với thay đổi EEG. Liều thấp nhất mà có thể nhận ra ảo giác là tương đương với 1,9 lần liều dùng trong trị liệu chuẩn bị dùng BUSULFEX 0,8 mg/kg mỗi 6 giờ x 16 liều. Các tính độc thần kinh khác bao gồm buồn ngủ, lơ mơ và lẫn lộn. Khó biết được chính xác sự liên quan của DMA và/hoặc các thuốc dùng kèm tới việc gây độc gan và độc thần kinh quan sát được.

Điều trị với BUSULFEX ở liều khuyến cáo và theo kế hoạch sẽ dẫn đến việc ức chế tủy bào hoàn toàn ở 100% số bệnh nhân, bao gồm giảm bạch cầu hạt, giảm lượng tiểu cầu, thiếu máu, hoặc kết hợp mất các yếu tố tạo máu. Thông tin các phản ứng có hại được lấy chủ yếu từ thử nghiệm lâm sàng (N=61) của BUSULFEX và các dữ liệu thu được khi cho uống busulfan liều cao trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng được biết qua việc xem xét các tài liệu.

Các thử nghiệm lâm sàng BUSULFEX: Trong thử nghiệm lâm sàng dùng BUSULFEX Injection trong ghép tế bào gốc đồng loại, tất cả các bệnh nhân được điều trị với BUSULFEX 0,8 mg/kg truyền trong 2 giờ, dùng mỗi 6 giờ với 16 liều trong 4 ngày, kết hợp với cyclophosphamid 60 mg/kg x 2 ngày. 93% số bệnh nhân có thể đánh giá được dùng liều BUSULFEX này đã duy trì mức AUC thấp hơn 1500 µM·phút với liều 9, mức này thường được xem là mức để giảm đến mức tối thiểu nguy cơ của HVOD.

Phản ứng có hại không liên quan đến huyết học*

% Tần suất

TOÁN THAN

 

Sốt

80

Đau đầu

69

Suy nhược

51

Rùng mình

46

Đau

44

Phù chung

28

Phản ứng dị ứng

26

Đau ngục

26

Viêm chỗ tiêm truyền

25

Đau lưng

23

HỆ TIM MẠCH

 

Tim đập nhanh

44

Tăng huyết áp

36

Huyết khối

33

Giãn mạch

25

HỆ TIÊU HỎA

 

Buồn nôn

98

Viêm miệng (Viêm niêm mạc)

97

Nôn

95

Chán ăn

85

Tiêu chảy

84

Đau bụng

72

Khó tiêu

44

Táo bón

38

Khô miệng

26

Rối loạn trực tràng

25

Trướng bụng

23

HỆ THỐNG CHUYỂN HÓA VÀ DINH DƯỠNG

 

Giảm magie máu

77

Tăng glucose máu

66

Giảm kali máu

64

Giảm canxi máu

49

Tăng bilirubin máu

49

Phù

36

Tăng SGPT

31

Tăng creatinin

21

HỆ THÁN KINH

 

Mất ngủ

84

Lo âu

72

Chóng mặt

30

Suy nhược

23

HỆ HÔ HẤP

 

Viêm mũi

44

Rối loạn phổi

34

Ho

28

Chảy máu cam

25

Khó thở

25

DA VÀ PHÂN PHỤ

 

Phát ban

57

Ngứa

28

Phần tiếp theo mô tả các phản ứng có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong các thử nghiệm lâm sàng BUSULFEX, không tính đến việc có liên quan tới thuốc hay không. Xem mục ”Sử dụng ở các đối tượng đặc biệt – Trẻ em để có thông tin trên trẻ em”.

Huyết học: Ở liều chỉ định và dùng theo liệu trình, BUSULFEX gây ức chế tủy bào hoàn toàn ở 100% số bệnh nhân. Sau khi truyền tế bào gốc tạo máu, lượng bạch cầu trung tính hồi phục tới ≥500 tế bào/mm3 được xuất hiện trung bình vào ngày 13 khi dùng G-CSF phòng ngừa cho phần lớn số bệnh nhân tham gia trong nghiên cứu. Số lần truyền tiểu cầu trung bình cho một bệnh nhân trong nghiên cứu là 6, và số lần truyền máu trung bình trong thử nghiệm là 4. Kéo dài thời gian prothrombin đã được báo cáo xảy ra trên một bệnh nhân (2%).

Tiêu hóa: Độc tính đường tiêu hóa xảy ra thường xuyên và thường được xem là có liên quan tới thuốc. Một số được phân loại là nghiêm trọng. Buồn nôn nhẹ hoặc trung bình xuất hiện ở 92% số bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng dị sinh, và nôn nhẹ hoặc trung bình xuất hiện ở 95% đến tận ngày BMT +28, buồn nôn nghiêm trọng là 7%. Tần suất nôn khi dùng BUSULFEX (ngày BMT -7 đến -4) là 43% trong thử nghiệm lâm sàng đồng loại. Viêm miệng mức 3-4 xuất hiện ở 26% số người tham gia, và viêm thực quản mức 3 xuất hiện ở 2%. Tiêu chảy mức 3-4 được báo cáo ở 5% số người tham gia nghiên cứu đồng loại, trong khi tiêu chảy xuất hiện ở 75%. Táo bón nhẹ hoặc trung bình xảy ra ở 38% số bệnh nhân; tắc ruột xảy ra ở 8% số bệnh nhân và nghiêm trọng ở 2% số bệnh nhân. 44% số bệnh nhân được báo cáo có chứng khó tiêu nhẹ hoặc trung bình. 2% số bệnh nhân bị nôn ra máu nhẹ. Viêm tụy xảy ra ở 2% số bệnh nhân. Rối loạn trực tràng nhẹ hoặc trung bình xảy ra ở 24% số bệnh nhân. Chán ăn nặng xảy ra ở 21% số bệnh nhân và mức nhẹ/trung bình là 64%.

Gan: Tăng bilirubin máu xảy ra ở 49% số bệnh nhân trong thử nghiệm BMT đồng loại. Tăng bilirubin máu mức độ 3/4 xảy ra ở 30% số bệnh nhân trong vòng 28 ngày ghép và được xem là đe dọa tính mạng ở 5% số bệnh nhân này. Tăng bilirubin máu có kết hợp với bệnh thải ghép ở 6 bệnh nhân và có kết hợp với bệnh tắc tĩnh mạch ở gan ở 5 bệnh nhân. Tăng SGPT mức 3/4 xảy ra ở 7% số bệnh nhân. Tăng phosphatase kiềm nhẹ hoặc trung bình xảy ra ở 15% số bệnh nhân. Vàng da nhẹ hoặc trung bình xảy ra ở 12% số bệnh nhân, gan to mức độ nhẹ hoặc trung bình xảy ra ở 6% số bệnh nhân.

Bệnh tắc tĩnh mạch ở gan: Bệnh tắc tĩnh mạch ở gan (HVOD) là một biến chứng tiềm tàng của phác đồ điều kiện hóa trước khi ghép. Dựa trên thăm khám lâm sàng và kết quả xét nghiệm, bệnh tắc tĩnh mạch ở gan được chẩn đoán ở 8% (5/61) số bệnh nhân được điều trị với BUSULFEX khi ghép đồng loại, bị tử vong 2/5 ca (40%), và dẫn đến tỉ lệ tử vong chung từ HVOD trong toàn bộ nghiên cứu là 2/61 (3%). Ba trong số năm bệnh nhân được chẩn đoán HVOD được hồi cứu thấy là phù hợp với tiêu chí của Jone.

Bệnh mảnh ghép chống chủ (GVHD): Bệnh mảnh ghép chống chủ xuất hiện ở 18% số bệnh nhân (11/61) có ghép đồng loại; nghiêm trọng là 3%, và nhẹ hoặc trung bình là 15%. Có 3 (5%) ca tử vong do GVHD.

Phù: Bệnh nhân ghép đồng loại có biểu hiện một số dạng phù (79%), tăng lưu lượng máu, hoặc ghi nhận có tăng cân (8%); tất cả các biểu hiện được báo cáo là nhẹ hoặc trung bình.

Nhiễm trùng/sốt: 51% số bệnh nhân có xuất hiện một giai đoạn nhiễm trùng hoặc nhiều hơn. Viêm phổi gây tử vong ở một bệnh nhân (2%) và đe dọa tính mạng ở 3% số bệnh nhân. 80% số bệnh nhân được báo cáo bị sốt; nhẹ hoặc trung bình là 78% và nặng là 3%. 46% bệnh nhân xuất hiện rét run.

Tim mạch: Chứng tim đập nhanh được báo cáo ở 44% số bệnh nhân. Trong 7 bệnh nhân (11%) thì chứng tim đập nhanh được báo cáo lần đầu tiên trong khi dùng BUSULFEX. Các bất thường về nhịp là nhẹ hoặc trung bình, bao gồm loạn nhịp tim (5%), rung tâm nhĩ (2%), ngoại tâm thu trên thất (2%) và phong bế tim độ 3 (2%). Huyết khối nhẹ hoặc trung bình xảy ra ở 33% số bệnh nhân, và tất cả các mức có liên quan đến ca-tê-te tĩnh mạch trung tâm. Tăng huyết áp được báo cáo ở 36% số bệnh nhân và ở mức 3/4 là 7%. Hạ huyết áp xảy ra ở 11% số bệnh nhân và ở mức 3/4 là 3%. Giãn mạch nhẹ (đỏ bừng, cơn bốc hỏa) được báo cáo ở 25% số bệnh nhân. Các biểu hiện về tim mạch khác bao gồm chứng tim to (5%), ECG bất thường mức độ nhẹ (2%), suy tim trái độ 3/4 ở một bệnh nhân (2%), và tràn dịch màng tim trung bình (2%). Những phản ứng này được báo cáo chủ yếu ở giai đoạn sau cyclophosphamid.

Phổi: Khó thở nhẹ hoặc trung bình xảy ra ở 25% số bệnh nhân và nghiêm trọng ở 2% số bệnh nhân. Một bệnh nhân (2%) bị tình trạng thở sâu và nhanh nặng; và thêm 2 (3%) bệnh nhân bị nhẹ hoặc trung bình. Viêm mũi nhẹ và ho nhẹ hoặc trung bình được báo cáo tương ứng ở 44% và 28% số bệnh nhân. Hiện tượng chảy máu cam nhẹ được báo cáo ở 25% số bệnh nhân. Ba bệnh nhân (5%) trong nghiên cứu ghép đồng loại có ghi nhận bị chảy máu chân răng. Tất cả đều cần máy thở hỗ trợ và tất cả đều tử vong. Có thấy xơ hóa mô kẽ không đặc hiệu khi tiến hành sinh thiết nêm khi nội soi ngực có video hỗ trợ trên một bệnh nhân trong nghiên cứu ghép tự thân mà sau đó bệnh nhân này đã tử vong do suy hô hấp vào ngày BMT+98. Một số biểu hiện về phổi khác, được báo cáo là nhẹ hoặc trung bình, bao gồm viêm họng (18%), nấc (18%), hen suyễn (8%), xẹp phổi (2%), tràn dịch màng phổi (3%), giảm oxy máu (2%), ho ra máu (3%), và viêm xoang (3%).

Thần kinh: Những phản ứng có hại thông thường nhất được báo cáo của hệ thần kinh trung ương là mất ngủ (84%), lo lắng (75%), chóng mặt (30%), và trầm cảm (23%). Mức độ nghiêm trọng là nhẹ hoặc trung bình trừ với một bệnh nhân (1%) gây chảy máu não đe dọa tính mạng và hôn mê là biểu hiện cuối cùng tiếp sau suy giảm đa cơ quan sau HOVD. Các phản ứng khác được xem là nghiêm trọng bao gồm mê sảng (2%), lo âu (2%), và bệnh não (2%). Tần suất chung của phản ứng lẫn lộn là 11% và 5% số bệnh nhân được báo cáo có biểu hiện ảo giác. Thời gian bắt đầu xuất hiện phản ứng lẫn lộn ở bệnh nhân có cơn mê sảng và ảo giác trong nghiên cứu ghép đồng loại là khi đã điều trị hết BUSULFEX Injection. Tần suất chung của tình trạng hôn mê ở các thử nghiệm lâm sàng ghép đồng loại có dùng BUSULFEX là 7% và của tình trạng lơ mơ là 2%. Một bệnh nhân (2%) được điều trị trong một nghiên cứu ghép tự thân có phản ứng của cơn động kinh khi đang dùng cyclophosphamid, bất chấp điều trị dự phòng với phenytoin.

Thận: Tăng creatinin nhẹ hoặc trung bình ở 21% số bệnh nhân. BUN tăng ở 3% số bệnh nhân và lên mức độ ¾ ở 2% số bệnh nhân. 7% số bệnh nhân có biểu hiện khó tiểu tiện, 15% giảm niệu, và 8% tiểu tiện ra máu. Có 4 (7%) trường hợp viêm bàng quang xuất huyết mức độ ¾ ở thử nghiệm lâm sàng ghép đồng loại.

Da: phát ban (57%) và ngứa (28%) được báo cáo, chủ yếu là nhẹ. Rụng tóc nhẹ ở 15% số bệnh nhân và trung bình là 2%. Mụn nước nhẹ được báo cáo ở 10% số bệnh nhân, ban sần nhẹ hoặc trung bình là 8%. Ban bọng nang được báo cáo ở 10% số bệnh nhân, và viêm da tróc vảy ở 5% số bệnh nhân. Ban đỏ nổi cục ở 2% số bệnh nhân, mụn ở 7% số bệnh nhân, và đổi màu da ở 8% số bệnh nhân.

Chuyển hóa: Tăng đường máu quan sát thấy ở 67% số bệnh nhân và tăng đường máu mức độ ¾ được báo cáo ở 15% số bệnh nhân. Giảm magiê máu nhẹ hoặc trung bình ở 77% số bệnh nhân, giảm kali máu nhẹ hoặc trung bình ở 62% số bệnh nhân và nghiêm trọng ở 2% số bệnh nhân, giảm canxi máu nhẹ hoặc trung bình ở 46% số bệnh nhân và nghiêm trọng ở 3% số bệnh nhân, giảm phốt phát máu nhẹ hoặc trung bình ở 17% số bệnh nhân, và giảm natri máu được báo cáo ở 2% số bệnh nhân.

Khác: Các phản ứng có hại khác được báo cáo bao gồm đau đầu (nhẹ hoặc trung bình 64%, nghiêm trọng 5%), đau bụng (nhẹ hoặc trung bình 69%, nghiêm trọng 3%), suy nhược (nhẹ hoặc trung bình 49%, nghiêm trọng 2%), đau không rõ ràng (nhẹ hoặc trung bình 43%, nghiêm trọng 2%), phản ứng dị ứng (nhẹ hoặc trung bình 24%, nghiêm trọng 2%), viêm chỗ tiêm (nhẹ hoặc trung bình 25%), đau chỗ tiêm (nhẹ hoặc trung bình 15%), đau ngực (nhẹ hoặc trung bình 26%), đau lưng (nhẹ hoặc trung bình 23%), đau cơ (nhẹ hoặc trung bình 16%), đau khớp (nhẹ hoặc trung bình 13%), và rối loạn tai 3%.

Tử vong: Có hai ca tử vong đến hết ngày BMT+28 trong khi ghép đồng loại. Có thêm 6 ca tử vong từ ngày BMT+29 đến ngày BMT+100 trong khi ghép đồng loại.

Kinh nghiệm sau khi lưu hành: Các phản ứng có hại sau (được báo cáo theo thuật ngữ MedDRA) được ghi nhận khi sử dụng BUSULFEX sau khi được lưu hành: sốt giảm bạch cầu trung tính; hội chứng phân giải khối u; huyết khối mao mạch (TMA); nhiễm khuẩn trầm trọng do vi khuẩn, vi rút (ví dụ nhiễm virút máu cự bào) và nấm; nhiễm trùng; thiểu sản men răng. Do các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ lượng bệnh nhân không biết được chính xác nên thường không thể xác định được nguyên nhân gây ra do thuốc hay không.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

 

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: D

US FDA pregnancy category: NA (IV); D (uống)

Thời kỳ mang thai:

Busulfan có thể gây ảnh hưởng xấu tới phôi thai khi cho dùng ở phụ nữ mang thai. Busulfan sinh ra các thay đổi gây quái thai ở con của chuột nhắt, chuột cống và thỏ khi cho dùng thuốc này ở thời kỳ mang thai. Các dị tật và bất thường bao gồm sự thay đổi đáng kể ở hệ cơ xương, cân nặng cơ thể, và kích cỡ. Ở chuột cống mang thai, busulfan gây ra sự vô sinh ở cả con đực và con cái của chúng do không có tế bào gốc ở tinh hoàn và buồng trứng. Dung môi, DMA, cũng có thể gây hại cho phôi thai khi được cho dùng ở phụ nữ mang thai. Ở chuột cống, cho dùng các liều DMA 400 mg/kg/ngày (khoảng 40% liều hàng ngày của DMA có trong liều BUSULFEX trên cơ sở mg/m2) trong thời kỳ phát triển các cơ quan cũng gây ra những bất thường đáng kể về phát triển. Những bất thường nổi bật bao gồm phù toàn thân, hở vòm họng, bất thường về cột sống, bất thường về xương sườn, và các bất thường nghiêm trọng về các mạch ở tim. Chưa có các nghiên cứu phù hợp và có đối chứng tốt của busulfan hoặc DMA ở phụ nữ mang thai. Nếu BUSULFEX được sử dụng ở phụ nữ đang mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai khi đang dùng BUSULFEX, nên báo cho bệnh nhân biết được mối nguy hiểm tiềm tàng với phôi thai. Cần thông báo cho những phụ nữ trong độ tuổi có khả năng sinh đẻ tránh có thai trong khi dùng thuốc này.

Thời kỳ cho con bú:

Chưa biết liệu thuốc này có tiết qua sữa người mẹ hay không. Vì nhiều thuốc được tiết qua sữa mẹ và vì busulfan có khả năng sinh ra khối u trên người và động vật nghiên cứu, nên cần ra quyết định ngừng cho con bú hay ngừng dùng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc với người mẹ.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Nếu huyết cầu giảm nặng, phải ngừng thuốc. Sự phục hồi sau ngừng thuốc thường chậm hơn so với các thuốc alkyl hóa khác, có thể kéo dài 1 tháng đến 2 năm. Vì vậy, nếu loại huyết cầu nào giảm nhiều, thì phải truyền loại huyết cầu đó. Phải xét nghiệm, đếm tế bào máu hàng ngày cho đến khi phục hồi. Phải điều trị tích cực chống nhiễm khuấn.

Để phòng ngừa co giật, nhất là người bệnh đã có tiền sử co giật, hoặc bị chấn thương ở đầu, hoặc đã dùng thuốc gây co giật, cần dùng thuốc chống co giật như phenytoin.

Để tránh bệnh tắc tĩnh mạch gan, đe dọa đến tính mạng người bệnh trong phác đồ điều trị trước khi ghép tế bào gốc tạo máu, cần xét nghiệm phosphatase kiềm, bilirubin, AST, ALT khi dùng busulfan và xét nghiệm hàng ngày từ khi ghép cho đến ngày thứ 28 để phát hiện sớm độc với gan. Các yếu tố nguy cơ bị tắc tĩnh mạch gan là khi tổng liều busulfan vượt quá 16 mg/kg, hoặc dùng phối hợp với các thuốc alkyl hóa khác, hoặc trước đó đã dùng liệu pháp tia xạ, đã dùng hóa trị liệu 3 lần trở lên, hoặc đã ghép tủy trước đó.

Khi thấy có biểu hiện bệnh thận do acid uric, sỏi thận, suy thận cấp, cần bù đủ dịch, kiềm hóa nước tiểu và dùng chất ức chế xanthin oxidase như alopurinol.

Khi phát hiện có dấu hiệu đầu tiên của hội chứng “phổi do busulfan”, phải ngừng thuốc ngay. Có thể dùng corticosteroid, hô hấp nhân tạo; chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu.

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Itraconazol giảm mức thanh thải busulfan lên tới 25%, và có thể tạo ra một AUC >1500 µM·phút ở một số bệnh nhân. Tất cả các thuốc fluconazol, và odansetron 5-HT3 chống nôn (Zofran) và granisetron (Kytril) đều đã được dùng với BUSULFEX.

Phenytoin tăng mức thanh thải busulfan lên 15% hoặc hơn, có thể do có cảm ứng với glutathion-S-transferase. Do dược động học của BUSULFEX được nghiên cứu ở bệnh nhân có điều trị với phenytoin, mức thanh thải của BUSULFEX ở liều khuyến cáo có thể thấp hơn và có mức AUC cao hơn ở bệnh nhân không điều trị với phenytoin. Do busulfan được thải trừ từ cơ thể thông qua việc kết hợp với glutathion, việc dùng acetaminophen trước (<72 giờ) hoặc đồng thời với BUSULFEX có thể gây ra giảm thanh thải busulfan dựa trên đặc tính đã biết là acetaminophen làm giảm nồng độ glutathion trong máu và các mô.

4.9 Quá liều và xử trí:

Chưa biết được thuốc giải độc BUSULFEX khác hơn là ghép tế bào gốc tạo máu. Khi không ghép tế bào gốc tạo máu được, liều khuyến cáo cho BUSULFEX có thể gây ra sự quá liều busulfan. Tác dụng gây độc chính là sự giảm sản/giảm tái tạo tủy xương hoàn toàn và giảm toàn thể huyết cầu, nhưng hệ thần kinh trung ương, gan, phổi và đường tiêu hóa cũng có thể bị ảnh hưởng. Cần kiểm soát tình trạng máu chặt chẽ và có các biện pháp hỗ trợ tích cực theo chỉ định y khoa. Đã có báo cáo về sự sống sót sau khi dùng liều đơn 140 mg Myleran (busulfan) Tablets ở một trẻ 4 tuổi nặng 18kg. Một trẻ 2 tuổi vô tình uống busulfan nhiều hơn liều bình thường (2,1 mg/kg; tổng liều 23,3 mg/kg) trước khi ghép tủy xương theo kế hoạch mà không có di chứng. Liều cấp tính 2,4 g gây chết một bé trai 10 tuổi. Có một báo cáo cho thấy busulfan có thể bị thẩm tách, do vậy sự thẩm tách nên được xem xét trong trường hợp quá liều. Busulfan được chuyển hóa bằng cách kết hợp với glutathion, do vậy nên xem xét khi cho dùng cùng glutathion.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Busulfan là tác nhân alkyl hóa hai nhóm chức, trong đó hai nhóm methanesulfonat không bền được gắn các đầu đối nhau trong một chuỗi alkyl 4-carbon. Trong môi trường nước, busulfan thủy phân để giải phóng các nhóm methanesulfonat. Quá trình này sản sinh ra ion carbon phản ứng mà chất này có thể alkyl hóa DNA. DNA bị hư hại được cho là nguyên nhân chính gây ra tính độc tế bào của busulfan.

Cơ chế tác dụng:

Busulfan là một thuốc alkyl hóa, có tác dụng ngăn cản sự sao chép ADN và phiên mã ARN, nên làm rối loạn chức năng của acid nucleic, và có tác dụng không đặc hiệu đến các pha của chu kỳ phân chia tế bào. Busulfan có 2 nhóm methansulfonat không bền, đính vào các đầu đối diện nhau của mạch alkyl có 4 carbon.

Trong nước, busulfan bị thủy phân, giải phóng ra các nhóm methansulfonat, và sản sinh ra các ion carbon hoạt động, có khả năng alkyl hóa ADN, nên gây độc tế bào. Busulfan có hoạt tính ức chế miễn dịch yếu.

DƯỢC LỰC HỌC
Cơ chế tác dụng

Busulfan là tác nhân alkyl hóa hai nhóm chức trong đó hai nhóm methanesulfonat không bền được gắn các đầu đối nhau trong một chuỗi 4 carbon. Trong môi trường nước, bụsulfan thủy phân để giải phóng các nhóm methanesulfonat. Quá trình này sản sinh ra ion carbon phản ứng mà chất này có thể alkyl hóa DNA. DNA bị hư hại được cho là nguyên nhân chính gây ra  tính độc tế bào của busulfan. 

5.2. Dược động học:

Dược động học của BUSULFEX được nghiên cứu trên 59 bệnh nhân tham gia vào một thử nghiệm dùng phác đồ điều kiện hóa BUSULFEX-Cyclophosphamid trước khi ghép đồng loại tế bào gốc tạo máu. Bệnh nhân được cho dùng 0,8 mg/kg BUSULFEX mỗi 6 giờ, cho tổng 16 liều trong 4 ngày. 55 trong số 59 bệnh nhân (93%) đã dùng BUSULFEX duy trì được mức AUC dưới mức mục tiêu (<1500 µM·phút).

 

 

Giá trị trung bình

cv (%)

Khoảng

CMax (ng/mL)

1222

18

496-1684

AuC (µM-phút)

1167

20

556-1673

CL (ML/phút/kg)*

2,52

25

1,49-4,31

Dược động học của BUSULFEX chỉ ra sự tương tự giữa liều 9 và liều 13 được chứng minh bằng khả năng tái tạo ra Cmax trạng thái ổn định và hệ số thay đổi thấp của các thông số này. Trong một nghiên cứu dược động học của BUSULFEX ở 24 bệnh nhân trẻ em, đã xác định được dược động học cho lứa tuổi này (PPK) để dự đoán về độ thanh thải (CL) của BUSULFEX và thể tích phân bố (V). Với cân nặng thực tế, PPK dự đoán CL và V là 4,04 L/giờ/20kg (3,37 mL/phút/kg; mức biến thiên giữa các bệnh nhân là 23%); và 12,8 L/20kg (0,64 L/kg; mức biến thiên giữa các bệnh nhân là 11%).

Phân bố, Chuyển hóa, Thải trừ:

Nghiên cứu về phân bố, chuyển hóa và thải trừ của BUSULFEX chưa được thực hiện; tuy nhiên, có thể tham khảo các tài liệu về busulfan đường uống. Hơn nữa, về tác dụng thay đổi các thông số dược lý xem phần Tương tác.

Phân bố: Busulfan đạt được nồng độ trong dịch não tủy là gần như tương đương với nồng độ trong huyết tương. Phần gắn kết với các yếu tố huyết tương, chủ yếu với albumin, được dự đoán là 32,4±2,2% cũng phù hợp với đặc tính ái điện tử phản ứng của busulfan.

Chuyển hóa: Busulfan chủ yếu chuyển hóa bằng cách kết hợp với glutathion, cả tự phát và với sự xúc tác của glutathion S-transferase (GST). Kết hợp này tiếp tục được chuyển hóa bằng cách oxi hóa ở gan.

Thải trừ: Sau khi cho dùng busulfan có đánh dấu 14C ở người, khoảng 30% chất đánh dấu được thải trừ qua nước tiểu trong 48 giờ; một lượng không đáng kể được thấy ở phân. Việc không tìm thấy toàn bộ chất đánh dấu có thể do sự hình thành chất chuyển hóa tồn tại lâu hoặc do sự alkyl hóa không đặc hiệu của các đại phân tử.

QUÁ LIỀU VÀ XỬ TRÍ QUÁ LIỀU

ghép tế bao gốc tạo máu được, liều khuyến cáo cho BUSULEEX có thể gây ra sự quá liều busulfan. Tác dụng gây độc chính là sự giảm sản/giảm tái tạo tủy xương hoàn toàn và giảm toàn thể huyết cầu, nhưng hệ thần kinh trung ương, gan,phổi và đường tiêu hóa cũng có thể bị ảnh hưởng. Cần kiểm soát tình trạng máu chặt chẽ và có các biện pháp hỗ trợ tích cực theo chỉ định y khoa. Đã có báo cáo về sự sống sót sau khi dùng liều đơn 140mg  Myleran® (busulfan) Tablets ở một trẻ 4 tuổi nặng 18kg. Một trẻ 2 tuổi vô tình uống busulfan nhiều hơn liều bình thường (2,1 mg/kg; tổng liều 23,3 mg/kg) trước khi ghép tủy xương theo kế hoạch mà không có di chứng.
Liều cấp tính 2,4 & gây chết một bé trai 10 tuổi. Có một báo cáo cho thấy busulfan có thể bị thẩm tách, do vậy sự thẩm tách nên được xem xét trong trường hợp quá liều. Busulfan được chuyển
hóa bằng cách kết hợp với glutathion, do vậy nên xem xét khi cho dùng cùng glutathion.
ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN: Bao quản từ 2°C đến 8oC.
HẠN DÙNG: Ống thuốc BUSULFEX chưa mở có hạn dùng 30 tháng kể từ ngày sản xuất khi bảo quản lạnh ở nhiệt độ 2°C đến 8°C.
BUSULFEX đã được pha loãng với dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc dung dich Dextrose 5% ổn định ở nhiệt độ phòng (25°C) trong 8 giờ nhưng cần truyền xong thuốc trong thời gian này.
BUSULFEX đã được pha loãng với dụng dịch Natri clorid 0,9% ổn định trong điều kiện lạnh 2°C đến 8° trong 12 giờ nhưng cần truyền xong thuốc trong thời gian này.
Sản xuất bởi : Patheon Manufacturing Services LLC. (5900 Martin Luther King Jr. Highway,
Greenville, North Carolina 27834 - Hoa Ky)
Chủ sở hữu giấy phép lưu hành: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (2-9 Kanda Tsukasamachi,
Chiyoda-Ku, Tokyo, Nhat Ban).