Zinvel là thuốc gì? Tác dụng & Liều dùng, giá bán, thành phần

Tên Thuốc Zinvel
Giá kê khai
Hoạt Chất - Nồng độ/ hàm lượng

Zoledronic acid (dưới dạng Zoledronic acid monohydrate)

  -  

4mg/5ml

Dạng Bào Chế Dung dịch pha tiêm truyền tĩnh mạch
Hạn sử dụng 24 tháng
Quy cách đóng gói Hộp 1 lọ 5ml
Phân Loại Thuốc kê đơn
Số Đăng Ký
Tiêu Chuẩn NSX
Công ty Đăng ký

Mega Lifesciences Ltd.

384 soi 6, Pattana 3 Road, Bangpoo Industrial Estate, Samut prakarn 10280 Thái Lan
Công ty Sản Xuất

Gland Pharma Ltd.

D.P Pally, Dundigal Post, Qutubullapur Mandal, R.R Dist, Hyderabad, 500 043-A.P. Ấn Độ
Ngày kê khai
Đơn vị kê khai
Quy cách đóng gói

Thuốc kê đơn

ZINVEL

Thuốc tiêm Zoledronic acid 4mg/5ml

THÀNH PHẦN: Mỗi lọ chứa:

Hoạt chất: 

Zoledronic acid monohydrate

Tương đương với Zoledronic acid 4mg

Tá dược: Mannitol, Natri citrate dihydrate, Nước pha tiêm.

MÔ TẢ:

Dung dịch tiêm Zinvel 4mg/5ml chứa Zoledronic acid, là một bisphosphonate có tác dụng ức chế sự tiêu xương qua trung gian hủy cốt bào. Công thức hóa học là 1-Hydroxy-2-imidazol-1-yl-phosphonoethyl phosphonic acid monohydrate và có cấu trúc:

Zoledronic acid là bột kết tinh, màu trắng có công thức phân tử là C5H10N2O7P2.H2O, phân tử lượng là 290,1 g/mol. Zoledronic acid dễ tan trong dung dịch NaOH 0,1N, không tan trong nước và HCI 0,1N, không tan trong dung môi hữu cơ. Dung dịch 0,7% trong nước có pH khoảng 2.

Lọ thuốc chứa dung dịch cô đặc tiệt trùng dùng để pha tiêm truyền tĩnh mạch. Mỗi lọ chứa 4,284 mg Zoledronic acid monohydrate, tương đương với 4 mg Zoledronic acid khan.

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG:

Cơ chế tác dụng:

Zoledronic acid ức chế sự tiêu xương bằng cách làm thay đổi hoạt tính của hủy cốt bào đồng thời ức chế chất trung gian gây tiêu xương nội sinh thông thường hoặc do khối u sinh ra. Cũng như các bisphosphonate khác, Zoledronic acid gắn kết với tinh thể hydroxyapatite có trong cơ chất khoáng hoá của xương. Sự gắn kết với calcium phosphate làm chậm sự hoà tan hydroxyapatite, đồng thời ức chế sự tổng hợp và tích tụ của những tinh thể này. Zoledronic acid gắn chặt vào bể mặt hủy cốt bào, ức chế sự tiêu xương bằng cách ức chế hoạt tính và kích hoạt hiện tượng tự hủy của hủy cốt bào. Sự hiện diện của bisphosphonate trong cấu trúc xương nhằm ngăn chặn sự đùn acid gây ra do hủy cốt bào trong quá trình đó.

Tiếp theo sau quá trình tiêu xương, mô xương chung quanh bisphosphonate có khuynh hướng mất các bờ răng cưa và có ít hốc hơn, giảm thiểu khả năng tiêu xương. Như vậy, hủy cốt bào không chỉ bị ức chế khi bisphosphonate gắn trực tiếp trên cơ chất xương, mà ngay cả sau khi chúng tiếp nhận bisphosphonate có chứa chất khoáng trong quá trình tiêu xương diễn ra. 

Zoledronic acid có tác động đến các chất trung gian hóa học và hormon tiêu hủy xương. Zoledronic acid ức chế hoạt tinh hủy cốt bào và sự phóng thích calcium xương do những yếu tố kích thích khác nhau được tạo ra từ khối u. Tác dụng này có thể là do điều hòa phóng thích Interleukin (IL-1 beta. IL-6) và yếu tố hoại tử u (TNF-Tumour necrosis factor) bởi bạch cầu đơn nhân. Những cytokine này tham gia vào sự họat hóa và huy động hủy cốt bào. Zoledronic acid còn có tác dụng trực tiếp chống lại một số tế bào ung thư chuyên biệt. Mặc dù cơ chế tác dụng vẫn chưa được biết rõ nhưng Zoledronic acid đã được chứng minh là có tác dụng ức chế sự phát triển và dẫn đến việc tự hủy diệt tế bào ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và u tủy ở người. 

Dược động học:

Zoledronic acid được chỉ định bằng đường tiêm truyền tĩnh mạch. Không có thông số về sự hấp thu Zoledronic acid qua đường uống. Độ hấp thu của các bisphosphanate khác thường thấp (dưới 5% liều dùng đối với alendronate, tiludronate và etidronate) và bị giảm nhiều hơn nữa nếu dùng chung với thức ăn, calcium hoặc các cation hóa trị II khác. Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch, Zoledronic acid phân bố chủ yếu vào xương qua 3 pha. In vitro, zoledronic acid không ức chế enzyme cytocrom P450 trong ty thể. Nồng độ Zoledronic acid huyết tương tỉ lệ với liều dùng. Zoledronic acid gắn kết protein huyết tương xấp xỉ 22% và không phụ thuộc vào nồng độ. Trên 95% bài tiết qua thận dưới dạng không đổi. Thải trừ qua 3 pha, thời gian bán thải được phân bố là 0,23 giờ ở pha sớm (pha alpha), 1,75 giờ ở pha beta và 167 giờ ở pha cuối. Zoledronic acid còn được tìm thấy trong huyết tương với nồng độ thấp sau khi ngưng dùng thuốc đến 28 ngày.

CHỈ ĐỊNH VÀ LIỀU DÙNG

Zoledronic acid là một bisphosphonate được chỉ định trong các trường hợp sau:

Tăng calcium huyết do khối u ác tính

Zoledronic acid được chỉ định để điểu trị tăng calcium huyết do khối u ác tính xác định bằng chỉ số calcium huyết hiệu chỉnh theo albumin (cCa) > 12 mg/dL (3,0 mmol/L), được tính theo công thức: cCa mg/dL=Ca mg/dL + 0,8 (trị số albumin trung bình mg/dL).

Đa u tủy (Multiple Myeloma) và ung thư di căn xương

Zoledronic acid được chỉ định điều trị ở những bệnh nhân đa u tủy và ung thư di căn xương kết hợp với liệu pháp điều trị ung thư quy ước. Ung thư tuyến tiền liệt tiến triển sau khi được điều trị bằng ít nhất một liệu pháp hormon.

Giới hạn sử dụng:

Độ an toàn và hiệu quả của Zoledronic acid trong điều trị tăng calcium huyết có kết hợp cường tuyến cận giáp hoặc những nguyên nhân khác không liên quan đến khối u chưa được xác định. 

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Phải kiểm tra độ trong và màu sắc dung dịch trước khi dùng. Dung dịch không được đổi màu và không có bất kỳ tiểu phân nào nhìn thấy bằng mắt thường. 

Tăng calcium huyết do khối u ác tính:

Liều khuyến cáo tối đa cho tăng calcium huyết do khối u ác tính (calcium huyết hiệu chỉnh theo albumin > 12mg/dL [3,0 mmol/L] là 4mg. Liều 4mg được dùng tiêm truyền tĩnh mạch một lần trong thời gian ít nhất 15 phút, Cấn đánh giá chỉ số creatinin huyết thanh trước khi dùng Zoledronic acid.  suy giảm chức năng thận từ nhẹ đến trung bình (creatinin huyết thanh < 400 wmoUL hoặc < 4,5 mg/dL). Cẩn bù nước đầy đủ cho bệnh nhân trước khi điểu trị bằng Zoledronic acid. Cấn can nhắc mức độ nghiêm trọng và triệu chững tăng calcium huyết do khối u trước khi chỉ định Zoledronie acid.

Sử dụng dung dịch nước muối là liệu pháp cần thiết trong điều trị tăng calcium huyết, nên thực hiện ngay từ đầu và cố gắng đảm bảo lượng nước tiểu khoảng 2L/ ngày. Tăng calcium huyết nhẹ hoặc không có triệu chứng có thể được điều trị bằng biện pháp bảo tồn (như dung dịch saline, cỏ hoặc không có kết hợp với thuốc lợi tiểu quai). Bệnh nhân nên được bù nước thích hợp trong suốt thời gian điều trị, nhưng không được quá mức, đặc biệt ở những bệnh nhân suy tim. Không dùng liệu pháp lợi tiểu trước khi điều chỉnh tình trạng giảm thể tích máu. Điều trị lặp lại bằng Zoledronic acid mg có thể cân nhắc áp dụng một khi chỉ số calcium huyết thanh không trở lại mức bình thường hoặc không duy trì ở mức bình thường sau liều điều trị ban đầu.

Thời gian giữa hai lần điều trị nên cách nhau ít nhất 7 ngày để đảm bảo nhận được đáp ứng đầy đủ với liều ban đầu. Cần theo dõi cẩn trọng chức năng thận ở tối cả những bệnh nhân dùng Zoledronic acid và phải xét nghiệm creatinin huyết thanh trước khi tái trị với Zoledronic acid.

Đa u tủy (Multiple Myeloma) và ung thư di căn xương

 Liều khuyến cáo ở bệnh nhân đa u tủy và ung thư di căn xương có độ thanh thải creatinin > 80 mL/ phút là 4mg, tiêm truyền trong thời gian ít nhất 15 phút, mỗi 3-4 tuần. Thời gian điều trị tối đa chưa được xác định. Liều khởi đầu khuyến cáo của Zoledronic acid ở những bệnh nhân bị suy chức năng thận từ nhẹ đến trung bình được liệt kê trong bảng 1. Liều dùng này đã được tính để đảm bảo AUC tương đương bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 75 mL/ phút. Độ thanh thải Creatinin (CrCl) được tính bằng công thức Cockcroft-Gault .

Bảng 1: Liều dùng cho bệnh nhân có CrCl < 60 mL/ phút

Độ thanh thải creatinin (mL/ phút)
> 60

Liều khuyến cáo
4 mg

50 - 60

3.5 mg

40 - 49

3.3 mg

30 - 39

3 mg

* Liều cho đáp ứng AUC là 0.66 (mg giờ/L) (CrCl = 75 mL/ phút)

Trong thời gian điều trị cần xét nghiệm creatinin huyết thanh trước mỗi lần dùng thuốc và phải ngưng điều trị nếu chức năng thận có tiến triển xấu. Trong nghiên cứu lâm sàng, tiến triển xấu của chức năng thận đã được xác định như sau:

Tăng 0.5mg/dL đối với bệnh nhân có creatinin ở mức bình thường.

Tăng 1.0mg/dL đối với bệnh nhân cs creatinin bất thường.

Trong một số nghiên cứu lâm sàng, việc điều trị lại bằng Zoledronic acid chỉ nên bắt đầu khi creatinin cải thiện trong khoảng 10% của chỉ số cơ bản. Liều tái trị nên dùng bằng với liều trước khi ngừng điều trị.

Ở những bệnh nhân dùng Zoledronic acid, nên bổ sung calcium uống 50 mg và viêm đa sinh tố chứa 400 IU vitamin D mỗi ngày,

Pha dung dịch tiêm tuyền

Liều 4mg

Rút 5 ml dung dịch lọ thuốc Zinvel ( chứa Zoledromic acid cô đặc dùng để tiêm truyền), tương đương với 4 mg Zoledronic acid, pha loãng ngay với 100 mL dịch truyền NaCl 0.9% hoặc dextrose 5%. Không để dung dịch thuốc chưa pha loãng trong ống tiêm, để tránh tiêm nhầm.

Liều cho bệnh nhân có CrCl ≤ 60 mL/ phút

Rút một thể tích thích hợp Zoledronic acid cô đặc từ lọ thuốc để có liều dùng cần thiết (xem bảng 2).

Bảng 2. Thể tích thuốc tương ứng với liều dưới 4mg.

Thể tích (mL)
4.4

Liều (mg)
3.5

4.1

3.3

3.8

3.0

Dịch thuốc cô đặc phải được pha loãng với 100 ml dung dịch tiêm truyền NaCl 0,9% hoặc Dextrose 5%.

Sau khi pha dung dịch tiêm truyền

Nếu không dùng ngay sau khi pha, cần bảo quản lạnh 2-8oC (36 - 46oF) để tránh nhiễm khuẩn, và phải để ổn định đến nhiệt độ phòng trước khi tiêm. Tổng thời gian từ khi pha loãng, bảo quản lạnh và truyền xong không quá 24 giờ. Không pha Zoledronic acid với calcium hoặc các dung dịch tiêm truyền khác có chứa cation hóa trị II, như dung dịch Lactated Ringer và không dùng chung đường truyền với các thuốc khác.

Cách dùng

Do nguy cơ có thể gây suy giảm chức năng thận đáng kể về mặt lâm sàng, dẫn đến suy thận, liều đơn Zoledronic acid không nên quá 4 mg và thời gian tiêm truyền không được ít hơn 15 phút.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Bệnh nhân mẫn cảm với Zoledronic acid hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Phản ứng mẫn cảm đã được báo cáo bao gồm: mày đay và phù mạch hiếm khi xảy ra, phản ứng quá mẫn/ shock phản vệ rất hiếm khi xảy ra.

Bệnh nhân di căn xương bị suy thận nặng creatinin huyết thanh trên 3 mg/dL.

Phụ nữ có thai.

NHỮNG LƯU Ý ĐẶC BIỆT VÀ CẢNH BÁO

Kiểm tra điện giải và nước:

Bệnh nhân bị tăng calcium huyết do u ác tính phải có bù nước đầy đủ trước khi điều trị bằng Zoledronic acid.

Chỉ dùng thuốc lợi tiểu quai khi bệnh nhân đã được bù nước đầy đủ và phải hết sức thận trọng khi kết hợp với zoledronic acid để tránh bị hạ calcium huyết. Thận trọng khi dùng đồng thời Zoledronic acid với các thuốc gây độc tính trên thận khác.

Sau khi bắt đầu dùng Zinvel, cần theo dõi cẩn thận các chỉ số sinh hóa thông thường liên quan đến tăng calcium huyết, như nồng độ calcium, phosphate và magnesium và creatinin huyết thanh. Nếu bị hạ calcium, phosphate hoặc magnesium huyết thanh, liệu pháp bổ sung có thể được áp dụng.

Suy thận

Do Zoledronic acid bài tiết chủ yếu qua thận và ở những bệnh nhân bị suy thận, nên nguy cơ xảy ra phản ứng phụ, đặc biệt là phản ứng phụ trên thận có thể cao hơn. Độ an toàn và dược động học bị hạn chế trên bệnh nhân suy thận nặng làm tăng nguy cơ tổn thương thận. 

Thiểu năng thận có sẵn và việc điều trị lặp đi lặp lại zoledronic acid cũng như các bisphosphanate khác là những yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương thận khi điều trị với Zinvel. Nếu có thể, cần xác định và xử lý những yếu tố dẫn đến tổn thương thận, như mất nước hay việc dùng các thuốc gây độc trên thận khác.

Đối với bệnh nhân bị tăng calcium huyết do u ác tính kèm theo suy thận nặng, việc sử dụng zoledronic acid cần được cân nhắc cẩn trọng giữa lợi ích và tác hại có thể xảy ra cho bệnh nhân. Trong nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân có creatinin huyết thanh > 400 µmol/L hoặc > 4,5 mg/dL bị loại trừ. 

Không có khuyến cáo sử dụng Zoledronic acid trên bệnh nhân di căn xương kèm thêm suy thận nặng. Trong nghiên cứu lâm sàng, các bệnh nhân có creatinin huyết thanh > 265 µmol/L hoặc > 3 mg/dL bị loại trừ và chỉ có 8 trong 564 bệnh nhân điều trị bằng Zoledronic acid 4mg, tiêm truyền tĩnh mạch 15 phút có creatinin > 2 mg/dL. Các dữ liệu về dược động học ở bệnh nhân có creatinin < 30 mL/phút hiện còn hạn chế.

Hoại tử xương hàm

Hoại tử xương hàm đã được báo cáo ở hầu hết những bệnh nhân ung thư dùng bisphosphonate tiêm tĩnh mạch, kể cả Zoledronic acid. Nhiều bệnh nhân trong đó đang được hóa trị và dùng corticosteroid, vốn cũng được xem là những yếu tố nguy cơ gây hoại tử xương hàm. Bệnh nhân ung thư cần giữ vệ sinh răng miệng tốt và phải khám nha khoa trước khi điều trị bằng bisphosphonate.

Trong khi điều trị, nên tránh thực hiện các thủ thuật nha khoa có gây tổn thương xâm lấn. Ở những bệnh nhân bị họai tử xương hàm khi dùng bisphosphonate, các thủ thuật nha khoa có thể làm trầm trọng thêm tình trạng bệnh. Trong trường hợp cần phải làm những thủ thuật trên răng, không có tài liệu nào xác định việc ngưng dùng bisphosphonate có thể làm giảm nguy cơ hoại tử xương hàm hay không. Bác sĩ điều trị nên hướng dẫn bệnh nhân lập kế hoạch dựa trên nguy cơ và lợi ích của từng bệnh nhân.

Đau xương, và đau cơ

Ngưng dùng thuốc nếu xuất hiện các triệu chứng nặng.

Hen suyễn

Mặc dù không gặp phải trong các thử nghiệm lâm sàng với Zoledronic acid, nhưng triệu chứng co thắt phế quản đã được báo cáo ở những bệnh nhân mẫn cảm với aspirin khi dùng bisphosphonate. 

Suy gan

Dữ kiện lâm sàng hiện có còn hạn chế đối với việc sử dụng Zoledronic acid trong điều trị tăng calcium huyết do u ác tính ở những bệnh nhân có suy giảm chức năng gan, và các dữ liệu này không đầy đủ để đưa ra được hướng dẫn về cách chọn liều cũng như cách dùng Zoledronic acid an toàn trên những bệnh nhân này.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Tác dụng không mong muốn bao gồm buồn nôn, táo bón, mệt mỏi, lẫn, ảo giác, thiếu máu, đau cơ, nôn mửa, suy yếu, biếng ăn, sốt, khó thở, ngứa mắt, hạ calcium huyết, nhức đầu, tiêu chảy, đau xương và hạ phosphat huyết.

Hầu hết các trường hợp là bị sốt (44,2%). Đôi khi gặp phải triệu chứng tương tự cúm như sốt, ớn lạnh, đau xương/ khớp (10%) và đau cơ.

Tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa như buồn nôn/ nôn (29%/14%) và biếng ăn (9%) đã được báo cáo sau khi dùng thuốc. Đỏ hoặc sưng tấy tại vị trí tiêm ít khi xảy ra và thường tự khỏi trong vòng 24-48 giờ.

Tăng urê huyết đã được báo cáo trong thời gian điều trị bằng Zoledronic acid (2%), vì vậy cần phải theo dõi creatinin huyết thanh.

Rối loạn điện giải có thể xảy ra khi điều trị bằng Zoledronic acid. Đã có báo cáo về tình trạng hạ calcium huyết (1,2%), hạ magnesium huyết (10%) và hạ phosphate huyết (52%). Trong thời gian điều trị, cần theo dõi nồng độ calcium, magnesium và phosphate huyết và nếu cần, nên bổ sung tạm thời những chất điện giải này.

Thông báo cho Bác sĩ về những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc

Tác dụng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu về tác dụng của thuốc trên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Nghiên cứu in-vitro cho thấy, Zoledronic acid gắn kết với protein huyết tương xấp xỉ 22% và không gây ức chế các enzyme CYP450 trong ty thể. Nghiên cứu in-vitro cũng cho thấy zoledronic acid không chuyển hóa và được đào thải qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu in vivo về tương tác thuốc.

Aminoglycoside

Thận trọng khi dùng bisphosphonate đồng thời với các aminoglycoside, do những thuốc này có thể làm tăng tác dụng hạ calcium huyết trong thời gian dài. Tuy nhiên, chưa có báo cáo về những tác dụng này trang thử nghiệm lâm sàng với Zoledronic acid.

Thuốc lợi tiểu quai

Thận trọng khi dùng kết hợp Zoledronic acid với thuốc lợi tiểu quai vì có thể làm tăng nguy cơ hạ calcium huyết.

Thuốc gây độc trên thận 

Thận trọng khi dùng Zoledronic acid cùng với những thuốc khác có khả năng gây độc cho thận.

Thalidomide 

Ở những bệnh nhân đau tủy, nguy cơ rối loạn gan chức năng thận tăng khi dùng Zoledronic acid phối hợp với thalidomide.

SỬ DỤNG Ở CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Phụ nữ có thai:

Không dùng Zoledronic acid trong thời gian mang thai. Chưa có nghiên cứu trên phụ nữ có thai dùng Zoledronic acid. Nếu có thai trong thời gian dùng thuốc, nên báo cho bệnh nhân biết về những tác hại có thể xảy ra cho thai nhi. Cần khuyên bệnh nhân tránh thai trong thời gian dùng thuốc.

Phụ nữ cho con bú

Không rõ Zoledronic acid có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do một số thuốc có thể bài tiết qua sữa mẹ và Zoledronic acid gắn kết với xương kéo dài, vì vậy không nên chỉ định Zoledronic acid cho phụ nữ cho con bú.

Trẻ em

 Không dùng Zoledronic acid cho trẻ em

Người già:

Nghiên cứu lâm sàng về tác dụng của Zoledronic acid trên 34 bệnh nhân 68 tuổi trở lên tăng calcium huyết do u ác tính cho thấy, không có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng cũng như tác dụng không mong muốn của thuốc so với bệnh nhân trẻ. Nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát về tác dụng của Zoledronic acid trong điều trị đa u tuỷ và ung thư di căn xương ở bệnh nhân trên 68 tuổi cho thấy không có sự khác biệt về hiệu quả và an toàn của thuốc trên bệnh nhân già và bệnh nhân trẻ. Ở người già, chức năng thận thường bị giảm, do đó phải theo dõi kỹ chức năng thận.

QUÁ LIỀU

Kinh nghiệm lâm sàng về quá liều Zoledronic acid cấp tính còn hạn chế. Ở bệnh nhân dùng liều cao hơn so với khuyến cáo, cần theo dõi cẩn trọng, các trường hợp suy giảm chức năng thận (kể cả suy thận) và rối loạn điện giải (gốm calcium, phosphate và magnesium) đã được ghi nhận. Trong trường hợp bị hạ calcium huyết, truyền tĩnh mạch calcium gluconate được xem như là một chỉ định lâm sàng. 

TRÌNH BÀY:

Thuốc tiêm Zoledronic acid 4mg/5ml được đóng trong lọ nhựa trong suốt 5 ml, nắp cao su 20 mm và được niêm bằng màng nhôm 20mm. Hộp chứa 1 lọ.

HẠN DÙNG: 24 tháng kể từ ngày sản xuất

BẢO QUẢN:

Dưới 30oC, tránh ánh sáng và ẩm. Không để trong ngăn để tủ lạnh.

Lưu ý:

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến Bác sĩ.

Chỉ dùng theo sự kê đơn của Bác sĩ. Không dùng quá liều chỉ định

Không dùng quá hạn sử dụng ghi trên hộp 

Để xa tầm tay trẻ em