Hepazol E

là thuốc gì? Tác dụng & Liều dùng, giá bán, thành phần

Tên Thuốc

Hepazol E

Giá kê khai 48700
Hoạt Chất - Nồng độ/ hàm lượng
  • Tenofovir disoproxil fumarate - 300mg
  • Emtricitabine - 200mg
Dạng Bào Chế

Dạng Bào Chế

Hạn sử dụng

Tuổi Thọ

Quy cách đóng gói

Quy cách đóng gói

Phân Loại

Thuốc kê đơn

Số Đăng Ký
Tiêu Chuẩn

Tiêu Chuẩn

Công ty Đăng ký

APC Pharmaceuticals & Chemical Ltd.

Suite 2102, 21/F Wing on centre, 111 Connaught Road, Central Hong Kong
Công ty Sản Xuất

Công ty Đăng ký

200mg Plot No. J-76 MIDC Tarapur, Boisar 401 506 Dist. Thane

Ngày kê khai 03/12/2015
Đơn vị kê khai Công ty cổ phần Tập đoàn DP và Thương mại Sohaco
Quy cách đóng gói Hộp 1 vỉ x 10 viên

                      VIÊN NÉN BAO PHIM HEPAZOL E

Thành phần:
Mỗi viên nén bao phim chứa:
Emtricitaine....................................................................... 200mg
Tenofovir disoproxil fumarate ........................................... 300mg
Tá dược: Cellulose vi tinh thể, Dibasic Calci Phosphat, Lactose, Povidone K-30, Polysorbate 80, Tale tinh khiết, Magnesi Stearat, Colloidal Anhydrous Silica, Tinh bot Na Glycollat, Tinh bột bắp, Natri Lauryl Sulphat, Natri Croscarmellose, Titan Dioxid, Indigo Carmine.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Cơ chế tác dụng và hiệu lực dược lực học: Emtricitabine 14 một đồng đằng nucleoside thuộc nhóm cytidine. Trong cơ thể, Tenofovir disoproxil fumarate được chuyển thành tenofovir, một đồng đằng nucleoside monophosphat (nucleotide) cua adenosine monophosphat. Cả emtricitabine va tenofovir đều có hoạt tính đặc hiệu đối với virus gây suy giảm miễn dich ở người (HIV-I và HIV-2) và virus viêm gan B. Emtricitabine va tenofovir duge phosphoryl hóa bởi các enzyme trong tế bào để tạo thành emtricitabine triphosphat va tenofovir diphosphat, tương ứng. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng cả emtricitabine và tenofovir đều có thể bị phosphoryl hóa hoàn toàn khi dùng kết hợp với nhau trong tế bào. Emtricitabine triphosphat và tenofovir diphosphat ức chế cạnh tranh men sao chép ngược HIV-1, làm kết thúc chuỗi DNA.

Cả emtricitabine triphosphat và tenofovir diphosphat đều là chất ức chế yêu đối với polymerase DNA của động vật có vú và không có dấu hiệu độc tính đối với ty thể cả in vitro và in vivo.

Hoạt tính kháng virus in vitro: Hoạt tính hiệp đồng kháng virus đã được thấy đối với viên kết
hợp emtricitabine va tenofovir in vitro. Đã thấy có hiệu lực cộng hoặc hiệp đồng trong các
nghiên cứu phối hợp thuốc với các thuốc ức chế protease và với các thuốc ức chế men sao chép ngược HIV nucleoside và non-nucleoside.

Kháng thuốc: Tính kháng thuốc đã được quan sát thấy in vitro và trên một số bệnh nhân nhiễm HIV-1 do có sự xuất hiện đột biến M184V/I với emtricitabine và K65R với tenofovir. Không xác định được nguyên nhân nào khác gây kháng emtricitabine va tenofovir. Các virus kháng emtricitabine có mang đột biến M184V/I cũng đề kháng chéo với lamivudine, nhưng vẫn duy trì độ nhạy cảm với didanosine, stavudine, tenofovir, zalcitabine và zidovudine. Đột biến K65R cũng có thể được chon lọc với abacavir, didanosine hoặc zalcitabine va lam giảm nhạy cảm với các thuốc như lamivudine, emtricitabine và tenofovir. Tránh dùng tenofovir disoproxil fumarate cho những bệnh nhân nhiễm chủng HIV-1 có mang đột biến K65R.

Những bệnh nhân bị nhiễm HIV-1 có ba đột biến liên quan đến các đồng đăng thymidine
(TAMs) hoặc nhiều hơn bao gồm đột biến hoặc M41L hoặc L210W trên men sao chép ngược thể hiện giảm nhạy cảm với tenofovir disoproxil fumarate.

Kinh nghiệm lâm sàng: Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên mở (GS-01-934), những bệnh nhân nhiễm HIV-I kháng retrovirus-naive dùng hoặc chế độ mỗi ngày một lần
emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate và efavirenz (n=255) hoặc một sự kết hợp cố định lamivudine và zidovudine (Combivir) được dùng hai lần mỗi ngày và efavirenz mỗi ngày một lần (n=254). Những bệnh nhân trong nhóm emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate được cho dùng thuốc nén emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate va efavirenz từ tuần 96 đến tuần 144. Tại đường chuẩn các nhóm ngẫu nhiên có HIV-1 RNA huyết tương trung gian tương đồng (5.02 và 5.00 log10 bản sao/ml) và lượng CD4 (233 va 241 tế bào/mm”). Điểm cuối hiệu quả sơ cấp của nghiên cứu này là đạt được và duy trì nồng độ HIV-I RNA < 400 bản sao/ml trên 48 tuần. Hiệu quả thứ cấp phân tích trên 144 tuần bao gồm tỷ lệ bệnh nhân có nông độ HIV-1 RNA < 400 hoặc < 50 bản sao/ml, và thay đổi từ đường chuẩn ở lượng tế bào CD4.

Dữ liệu về điểm cuối sơ cấp 48 tuần cho thấy rằng sự kết hợp của emtricitabine, tenofovir
disoproxil fumarate và efavirenz có tác dụng kháng virus cao hơn khi so sánh vài sự kết hợp cố định của lamivudine va zidovudine (Combivir) với efavirenz như được trình bày ở Bảng 1. Dữ liệu về điểm cuối thứ cấp 144 tuân cũng được trình bày ở Bảng 1.

Bảng 1: Dữ liệu về hiệu quả 48 và 144 tuần từ nghiên cứu GS-01-934 trong đó emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate và efavirenz được dùng cho các bệnh nhân nhiễm HIV-1 kháng retrovirus-nave.

 

GS-01-934

Điều trị trong 48 tuần

 

GS-01-934

Điều trị trong 144 tuần

 

Emtricitabine+ tenofovir disoproxil fumarate + Efavirenz

Lamivudine + zidovudine + efavirenz

Emtricitabine+ tenofovir disoproxil Fumarate + efavirenz*

Lamivudine + Zidovudine + Efavirenz

HIV-1 RNA < 400 Bàn sao/ml (TLQVR)

84% (206/244)

73% (177/243)

71% (161/227)

58%

(133/229)

p-value

0.002**

0.004**

% sai khác (95%CI)

11% (4% to 19%)

13% (4% to 22%

 

HIV-1 RNA < 50 bán sao/ml (TLQVR)

80% (194/244)

70% (171/243)

64% (146/227)

56% (130/231)

p-value

0.021**

0.082**

% sai khác (95%CI)

9% (2% to 17%).

8% (-1% to 17%)

 

Thay đổi trung bình từ đường chuẩn của lượng tế bào CD4 (tế bào/mm3 )

+190

+ 158

+312

+271

p-value

0,002a

0,089a

Sai khác (95%CI)

32(9 to 55)

41 (4 to 79)

Bệnh nhân đang được điều trị bằng emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate và
efavirenz được cho dùng thuốc nén emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate cộng với
favirenz từ tuần 96 đến 144.

Giá trị p dựa vào Cochran-Mantel-HaenszelTest phân tầng cho đường chuẩn của lượng tế
bào CD4.
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response
a: Van Elteren Test

Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên riêng biệt (M02-418), 190 người lớn kháng
retrovirus naive cũng được điều trị mỗi ngày một lần với emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate kết hợp với lopinavir/ritonavir được dùng một hay hai lần mỗi ngày. Trong 48 tuần, 70% va 64% bệnh nhân đã cho thay HIV-1 RNA < 50 bản sao/ml với chế độ dùng riêng biệt một và hai lần mỗi ngày đối với lopinavir/ritonavir. Biển đổi trung bình lượng tế bào CD4 từ đường chuẩn là +185 tế bào/mm3 và + 196 tế bào/mm3 với chế độ riêng biệt dùng một và hai lần mỗi ngày lopinavir/ritonavir.

Kinh nghiệm lâm sàng giới hạn ở những bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV gợi ý rằng việc điều trị với emtricitabine hoặc tenofovir disoproxil fumarate trong liệu pháp kết hợp kháng retrovirus để kiểm soát sự nhiễm HIV cũng làm giảm HBV DNA (giảm 3 log10 hoặc giảm 4 đến 5 log10 riêng biệt).

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu: Tương đương sinh học của viên nén bao phim kết hợp liều cố định emtricitabine và tenofovIr disoproxIl fumarate so với một viên nang cứng emtricitabine 200mg và một viên bao phim tenofovir disoproxil fumarate 245mg đã được xác lập sau khi cho người tình nguyện khỏe mạnh dùng liều duy nhất lúc đói. Sau khi cho người tình nguyện khỏe mạnh uống viên kết hợp liều cố định emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate được hấp thu nhanh chóng và tenofovir disoproxil fumarate được chuyển thành tenofovir. Nồng độ emtricitabine và tenofovir tối đa đạt được trong huyết thanh từ 0,5 tới 3 giờ sau khi uống trong tình trạng đói. Uống viên kết hợp liều cố định emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate với thức ăn làm chậm thời gian để đạt được nồng độ tối đa của tenofovir khoảng 45 phút và làm tăng AUC và Cmax của tenofovir tương ứng khoảng 35% và 15%, khi dùng kèm với bữa ăn nhẹ hoặc nhiều béo, so với uống thuốc lúc đói. Để tối ưu hóa sự hấp thu tenofovir, người ta khuyên rằng nên uống viên kết hợp với thức ăn.

Phân bố: Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bố của emtricitabine và tenofovir tương ứng là khoảng 1,4 I/kg va 800 ml/kg. Sau khi uống emtricitabine hoặc tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine và tenofovir được phân bố rộng rãi trên khắp cơ thể. Trên in vitro, tỷ lệ emtricitabine gắn kết với protein huyết tương người < 4% và độc lập với nồng độ trong khoảng 0,02 đến 200µg/ml. Trên in vitro, tỷ lệ tenofovir gắn kết với protein huyết tương hoặc huyết thanh tương ứng là dưới 0,7 và 7,2%, trong khoảng nồng độ tenofovir từ 0,01 - 25 µg/ml.

Chuyển dạng sinh học: Hiểu biết về quá trình chuyển hóa của emtricitabin còn hạn chế. Chuyển dạng sinh học của emtricitabin bao gồm quá trình oxy hoá nhóm Thiol tạo thành đồng phân lập thể 3' - sulphoxide (khoảng 9% liều) và liên kết với Glucuronic acid để tạo thành 2'-O-glucuronid (khoảng 4% liều). Các nghiên cứu in viro đã khẳng định rằng cả Tenofovir disoproxil fumarate lẫn Tenofovir đều không là cơ chất của hệ enzym CYP450. Trong quá trình chuyển dạng sinh học, cả Emtricitabine và Tenofovir đều không ức chế quá trình chuyển hoá các thuốc trung gian qua bất kỳ đồng dạng nào của CYP450 người. Đồng thời Emtricitabine cũng không ức chế Uridine 5’-diphosphoglucuronyl transferase, la enzyme cảa quá trình Glucuronid hoá.

Thải trừ: Emtricitabine được thải trừ chủ yếu qua thận, 86% trong nước tiểu, qua phân (khoảng 14%). 13% liều Emtricitabine trong nước tiểu là ba chất chuyển hoá. Độ thanh thải của Emtricitabine trung bình là 307ml/phút. Sau khi uống, thời gian bán thải của Emtricitabine khoảng 10 giờ. Tenofovir được thải trừ chủ yếu qua thận bằng cả con đường lọc ở cầu thận và qua hệ thống vận chuyển chủ động ở ống thận, khoảng 70-80% liều truyền tĩnh mạch được bài
tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Độ thanh thải của Tenofovir trung bình là 307ml/phút. Độ thanh thải của thận ước tính là khoảng 210 ml/phút, tốc độ thanh thải của Tenofovir cao hơn nhiều so với tốc độ lọc ở cầu thận. Điều này chỉ ra rằng bài tiết chủ động qua ống thận đóng vai trò quan trọng trong quá trình thải trừ Tenofovir. Thời gian bán thải của Tenofovir sau khi uống là khoảng 12 - 18giờ.

Tuổi tác, giới tính và chủng tộc: Dược động học của Emtricitabine và Tenofovir là như nhau ở nam, nữ. Nói chung, dược động học của emtricitabine ở trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và thiếu niên (tuổi từ 4 tháng tới 18 tuổi) là tương đương với ở người lớn. Các nghiên cứu dược động học của tenofovir chưa được thực hiện ở trẻ em và thiếu niên (dưới 18 tuổi). Các nghiên cứu dược động học chưa được thực hiện với emtricitabine hoặc tenofovir ở người già (trên 65 tuổi).

Suy thận: Dược động học của Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate ở dạng bào chế riêng rẽ hay dạng viên kết hợp liều cố định chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận. Các chỉ số dược động học được xác định sau khi cho bệnh nhân không nhiễm HIV có các mức độ suy thận khác nhau uống một liều đơn Emtricitabine 200mg hoặc Tenofovir disoproxil 245mg. Mức độ suy thận được xác định dựa vào độ thanh thải creatinine ban đầu (CrC]) (chức năng thận là bình thường nếu chỉ số CrCl > 80ml/phút; suy thận nhẹ nếu CrCl = 50-79 ml/phút; trung bình nêu CrCl = 30-49 ml/phút và nặng nếu CrCl = 10-29 ml/phút).
Người ta khuyên rằng nên điều chỉnh khoảng cách giữa các lần uống viên thuốc kết hợp liều cố định emtricitabine và tenofovir đisoproxIl fumarate ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 30 đến 49 ml/phút. Viên nén Tenofovir và Emtricitabine không thích hợp với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine CrCl < 30 ml/phút hoặc những bệnh nhân cần thầm tách máu.

Suy gan: Dược động học của thuốc kết hợp liều cố định Emtricitabine và Tenofovir disoproxIl fumarate chưa được nghiên cứu trên bện nhân suy gan. Tuy nhiên, hầu như không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan. Dược động học của Emtricitabine chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân không nhiễm HBV nhưng có tốn thương gan ở những mức độ khác nhau. Nhìn chung, dược động học của Emtricitabine ở bệnh nhân nhiễm HBV cũng tương tự như ở người khoẻ mạnh và bệnh nhân nhiễm HIV.

Liều đơn tenofovir disoproxil 245 mg được dùng cho các bệnh nhân không nhiễm HIV có các mức độ suy gan khác nhau được xác định theo cách phân loại Child-Pugh-Turcotte (CPT). Dược động học của tenofovir thực chất không bị ảnh hưởng ở các đối tượng bị suy gan, điều này gợi ý rằng không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này. Các giá trị trung bình nồng độ tenofovir
(%CV) Cmax va AUCo-∞ tương ứng là 223 (34,8%) ng/ml và 2050 (50,8%) ng.giờ/ml ở những bệnh nhân chức năng gan bình thường, so với 289 (46,0%) ng/ml và 2310 (43,5%) ng.giờ/ml ở những bệnh nhân suy gan mức độ trung bình và 305 (24,8%) ng/ml và 2740 (44,0%) ng.g1ờ/ml ở những bệnh nhân suy gan nặng.

CHÍ ĐỊNH
Thuốc kết hợp liều cố định Emtricitabine va Tenofovir disoproxil fumarate được chỉ định trong liệu pháp kết hợp thuốc kháng retrovirus cho người lớn bị nhiễm HIV-1.

Sự khẳng định lợi ích của thuốc phối hợp Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate trong điều trị kháng retrovirus dựa chủ yếu vào các nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó.

LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG
Nên bắt đầu dùng thuốc theo chỉ định của bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị nhiễm HIV.

Liều dùng:
Người lớn: Liều khuyến cáo là một viên, uống ngày một lần. Đề tối ưu hóa sự hấp thu của tenofovir, nên uống viên kết hợp này cùng với thức ăn. Thậm chí một lượng nhỏ thức ăn cũng làm tăng sự hấp thu của tenofovir từ viên kết hợp.

Khi cần phải ngừng điều trị một trong hai thành phần của viên kết hợp hoặc khi cần điều chỉnh liều, nên sử dụng các chế phẩm có chứa riêng từng thành phần emtricitabine va tenofovir disoproxIl fumarate.

Trẻ em và vị thành niên: Tính an toàn và hiệu quả của viên kết hợp liều cố định emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate chưa được khẳng định ở bệnh nhân dưới 18 tuổi. Do đó, không nên dùng viên kết hợp cho trẻ em và thiếu niên.

Người già: Không có đủ dữ liệu để đưa ra khuyến cáo về liều dùng cho bệnh nhân trên 65 tuổi. Tuy nhiên, không cần thiết phải điều chỉnh liều khuyến cáo cho người lớn trừ khi có bằng chứng của tình trạng suy thận.

Suy chức năng thận: Các thông số hấp thu của emtricitabine và tenofovir có thể tăng đáng kể khi thuốc emtricitabine/tenofovir disoproxil Nimarate được dùng cho các bệnh nhân bị suy thận vừa đến nghiêm trọng do emtricitabine and tenofovir được loại bỏ chủ yếu qua sự bài tiết ở thận.

Dữ liệu giới hạn từ các nghiên cứu ủng hộ liều dùng mỗi ngày một lần tenofovir disoproxil fumarate với emtricitabine ở các bệnh nhân bị suy thận nhẹ (thanh thải creatinine 50-80ml/phút).

Cần điều chỉnh khoảng cách giữa các liều của thuốc emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, tuy nhiên ở tất cả bệnh nhân bị suy thận vừa phải (thanh thải creatinine giữa 30 và 49ml/phút).

Các chỉ dẫn về điều chỉnh khoảng cách giữa các liều cho nhóm này dưới đây được dựa vào mô hình của dữ liệu động dược học đơn liều ở những đối tượng không bị nhiễm HIV với các mức độ suy thận khác nhau. Chưa có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả ở những bệnh nhân thải loại creatinine giữa 30 và 49ml/phút được điều trị tenofovir disoproxil fumarate với emtricitabine sử 
dụng sự điều chỉnh khoảng cách giữa liều này. Do đó, đáp ứng lâm sàng với việc điều trị và chức năng thận nên được giám sát chặt chẽ ở những bệnh nhân này.

 

Thanh thải Creatinine (ml/phút)*

50-80

30-49

Khoảng cách giữa liều khuyến cáo

Mỗi 24 giờ (không cần điều chỉnh)

Mỗi 48 giờ

*Sử dụng thể trọng lý tưởng (gây) đã được ước tính

Không nên dùng viên kết hợp cho bệnh nhân suy thận rất nặng (có độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút) và ở những bệnh nhân phải thẩm tách máu vì không thể giảm liều viên kết hợp cho phù hợp với yêu cầu điều trị.

Suy gan: Dược động học của viên kết hợp cũng như của emtricitabine chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan. Dược động học của tenofovir đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan và không thấy cần phải điều chỉnh liều cho những bệnh nhân này.

Cách dùng:
Nếu bệnh nhân khó nuốt, có thể phân tán viên kết hợp trong khoảng 100 ml nước, nước cam hoặc nước nho và uống ngay sau khi pha.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Quá mãn với emtricitabine, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarate hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

NHỮNG KHUYẾN CÁO ĐẶC BIỆT VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG
Không nên dùng viên kết hợp đồng thời với các thuốc khác có chứa emtricitabine, tenofovir disoproxil (dưới dạng fumarate) hoặc các đồng đằng cytidine khác, như lamivudine và zalcitabine.

Liệu pháp kết hợp 3 nucleoside: Đã có báo cáo về tỷ lệ thất bại cao trong điều trị kháng virus và xuất hiện chủng kháng thuốc vào giai đoạn sớm khi tenofovir disoproxil fumarate được kết hợp với lamivudine và abacavir cũng như với lamivudine và didanosine trong phác đồ ngày một lần.

Lamivudine và emtricitabine có cấu trúc rất giống nhau và hai chất này cũng có sự giống nhau về dược động học và dược lực học. Do đó, có thể xuất hiện những vấn đề giống nhau khi dùng viên kết hợp đồng thời với một thuốc tương tự nucleoside thứ ba.

Những bệnh nhân đang điều trị bằng viên kết hợp hoặc bất kỳ thuốc kháng Retrovirus nào khác vẫn có thể mắc nhiễm trùng cơ hội và các biến chứng khác của nhiễm HIV. Vì vậy những bệnh nhân này phải được theo dõi chặt chẽ bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh nhân bị bệnh có liên quan tới HIV.

Bệnh nhân phải được khuyên rằng, các liệu pháp kháng retrovirus, kể cả viên kết hợp này, không ngăn ngừa được nguy cơ lây truyền HIV cho ngưới khác qua tiếp xúc tình dục hoặc truyền máu. 

Cần phải tiếp tục áp dụng các biện pháp phòng ngừa thích hợp.

Viên kết hợp có chứa lactose monohydrate. Vì vậy, những bệnh nhân bị các vấn đề di truyền hiếm gặp như bất dung nạp galactose, thiếu men Lapp-lactase, hoặc kém hấp thu gluco-galactose không nên dùng thuốc này.

Suy thận: Emtricitabine và tenofovir được thải trừ chủ yếu qua thận bằng cách lọc ở câu thận kết hợp với bài tiết chủ động qua ống thận. Các thông số hấp thu của emtricitabine và tenofovir có thể tăng đáng kể ở những bệnh nhân bị suy thận mức độ từ trung bình đến nặng. Do đó, cần phải điều chỉnh khoảng cách giữa các lần uống thuộc đối với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 30 đến 49 ml/phut. Tính an toàn và hiệu quả của Tenofovir và Emtricitabine ở
những bệnh nhân bị suy thận còn chưa được xác lập. Cần phải giám sát cẩn thận các dấu hiệu nhiễm độc, như sự suy giảm của chức năng thận, và các biến đổi của nồng độ virus, đối với các bệnh nhân bị suy thận từ trước, khi bắt đầu dùng viên kết hợp, và kéo dài khoảng cách giữa các lần uống thuốc. Không nên dùng viên kết hợp liêu cố định emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 30ml/phút hoặc những bệnh nhân cần phải thẩm tách máu, vì không thể giảm liều viên kết hợp cho phù hợp với yêu cầu điều trị.

Nếu phosphat huyết thanh < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/I) hoặc độ thanh thải creatinin bị giảm xuống < 50 ml/phút, chức năng thận cần được đánh giá lại trong vòng 1 tuần, bao gồm cả đo nồng độ glucose máu, kali máu và glucose nước tiểu, và khoảng cách giữa các lần dùng thuốc cần được
điều chỉnh. Cũng nên cân nhắc ngừng điều trị với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 50 ml/phút hoặc phosphat huyết thanh giảm xuống < 1,0 mg/dl (0,32mmol/l).

Nên tránh dùng viên kết hợp khi đang dùng hoặc mới dùng trước đó không lâu một thuốc gây độc thận.

Nên tránh dùng viên kết hợp với các bệnh nhân đã điều trị kháng retrovirus trước đó mà nhiễm HIV-1 có mang đột biến K65R. Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng kéo dài 144 tuần so sánh tenofovir đisoproxil fumarate với stavudine trong công thức kết hợp với lamivudine và efavirenz trên các bệnh nhân dùng thuốc kháng retrovirus lần đầu, người ta thấy có sự giảm nhẹ
mật độ xương ở xương hông và cột sống trong cả hai nhóm điều trị. Ở tuần 144, sự giảm mật độ xương ở cột sống và biến đổi các chỉ số sinh học của xương so với lúc bắt đầu nghiên cứu ở nhóm điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate lớn hơn đáng kể so với nhóm kia. Ở nhóm này, sự giảm mật độ xương ở hông cũng lớn hơn đáng kể so với nhóm kia cho tới tuần thứ 96. Tuy nhiên, sau 144 tuần điều trị, không có nguy cơ gãy xương tăng hoặc dấu hiệu lâm sàng về bất thường xương. Nên tham vấn bác sĩ nếu nghi ngờ có bất thường xương.

Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và virus viêm gan B hoặc viêm gan C: Bệnh nhân bị viêm gan B hoặc C mạn tính, khi điều trị bằng phác đồ kháng Retrovirus phối hợp sẽ có nguy cơ cao bị biến chứng nặng ở gan và có thể tử vong.
Các bác sỹ lâm sàng nên tham khảo tài liệu hướng dẫn điều trị HIV hiện tại để có biện pháp điều trị tốt nhất cho bệnh nhân đồng thời nhiễm cả HIV va HBV.

Độ an toàn và hiệu quả của thuốc kết hợp liều cố định Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate chưa được nghiên cứu trong điều trị nhiễm HBV mạn tính. Trong nghiên cứu dược lực học cho thấy Emtricitabine và Tenofovir khi sử dụng riêng rẽ hay kết hợp đều có khả năng kháng virus HBV. Với kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế cho thấy Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate có hoạt động kháng HBV khi được sử dụng trong phác đồ kết hợp kháng Retrovirus để kiểm soát nhiễm HIV.

Bộc phát viêm gan đã xảy ra sau khi ngừng điều trị Emtricitabine hoặc Tenofovir disoproxil fumarate.

Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV phải được giám sát chặt chế cả về lâm sàng và xét nghiệm trong thời gian ít nhất vài tháng sau khi ngừng điều trị bằng thuốc kết hợp.

Bệnh gan: Tính an toàn và hiệu quả của viên kết hợp liều cố định emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate chưa được xác định ở những bệnh nhân có các rồi loạn nặng ở gan. Dược động học của thuốc kết hợp và của emtricitabine chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy gan. Dược động học của tenofovir đã được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan và không thấy càn thiết phải điều chỉnh liều cho những bệnh nhân này. Dựa trên việc emtricitabine chỉ chuyển hóa phân nhỏ ở gan và đường thải trừ chủ yếu là qua thận, dường như không cần phải điều chỉnh liều cho những bệnh nhân suy gan.

Những bệnh nhân có rối loạn chức năng gan từ trước bao gồm cả viêm gan mãn tính thể hoạt động có tần suất cao hơn bị các bất thường chức năng gan khi điều trị bằng thuốc kháng Retrovirus kết hợp và nên được giám sát theo thực hành tiêu chuẩn. Nếu có các bằng chứng là bệnh gan nặng lên ở những bệnh nhân này, nên cân nhắc điều trị ngắt quãng hoặc ngừng việc điều trị.

Nhiễm acid lactic: Đã gặp các trường hợp nhiễm acid lactic, thường kèm theo gan nhiễm mỡ, khi sử dụng các chất tương tự nucleoside. Các dấu hiệu sớm (tăng lactat máu triệu chứng) bao gồm các triệu chứng tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn và đau bụng), mệt mỏi không đặc hiệu, ăn kém ngon, giảm cân, các triệu chứng hô hấp (thở chậm và/hoặc sâu) hoặc các triệu chứng thần kinh (kế cả yêu vận động). Nhiễm acid lactic có tỷ lệ tử vong cao và thường kèm theo viêm tụy, suy gan hoặc suy thận. Nhiễm acid lactic thường xuất hiện sau một vài hoặc nhiều tháng điều trị.

Nên ngừng điều trị bằng các chất tương tự nucleoside khi có các dấu hiệu tăng lactat máu và nhiễm acid lactic/chuyển hóa, phì đại gan tiến triển, hoặc men gan tăng nhanh.

Cần thận trọng khi dùng các chất tương tự nucleoside cho bất kỳ bệnh nhân nào (đặc biệt là phụ nữ béo phì) bị phi đại gan, viêm gan hoặc có các yếu tố nguy cơ bị bệnh gan đã biết và gan nhiễm mỡ (kế cả một số thuốc nhất định và cồn). Các bệnh nhân đồng thời nhiễm viêm gan C và được điều trị bằng alpha Interferon và rIbavirin có thể có nguy cơ đặc biệt.

Cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân có nguy cơ cao.

Loạn dưỡng mỡ: Phác đồ điều trị phối hợp thuốc chống Retrovirus thường gây ra tái phân bố mỡ trong cơ thể (loạn dưỡng mỡ) ở bệnh nhân nhiễm HIV. Hậu quả lâu dài của những biến chứng này hiện vẫn chưa rõ. Hiểu biết về cơ chế chuyển hoá hiện vẫn chưa đầy đủ. Có giả thuyết cho rằng có mối liên quan giữa tích mỡ nội tạng với chất ức chế men Protease (PIs) va teo mô mỡ với chất ức chế men sao chép ngược nucleoside (NRTIs). Nguy cơ cao của loạn dưỡng mỡ
có liên quan tới những yếu tố có tính chất cá nhân như tuổi cao, và những yếu tố liên quan tới thuốc như thời gian điều trị thuốc kháng Retrovirus kéo dài và liên quan tới những rối loạn chuyền hoá. Khám lâm sàng nên bao gồm cả việc đánh giá các triệu chứng thực thể của tái phân bố mỡ. Nên cân nhắc làm xét nghiệm Lipid huyết thanh và Glucose máu. Rối loan Lipid cũng nên được điều trị một cách phù hợp theo lâm sàng. Tenofovir có liên quan về cấu trúc với các
thuốc tương tự nucleoside do đó thể không loại trừ nguy cơ loạn dưỡng mỡ. Tuy nhiên, dữ liệu từ nghiên cứu lâm sàng 144 tuần trên các bệnh nhân điều trị kháng retrovirus lần đầu chỉ ra rằng nguy cơ của loạn dưỡng mỡ với tenofovir disoproxil fumarate là thấp hơn so với stavudine khi dùng kết hợp với lamivudine và efavirenz.

Rồi loạn chức năng ty thể: Các chất tương tự nucleoside và nueleotide đã được chứng minh in vitro và in vivo là gây huỷ hoại ty thể ở nhiều mức độ khác nhau. Đã có những báo cáo về rối loạn chức năng ty thê ở trẻ nhỏ HIV âm tính nhưng đã bị phơi nhiễm với các chất tương tự nucleoside từ trong tử cung và sau khi sinh . Các tác dụng bất lợi chính được báo cáo là các rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính), các rối loạn chuyển hoá (tăng lactat máu,
tăng lipid máu). Những tác dụng có hại này thường là nhất thời. Đã có báo cáo một số rối loạn thần kinh khởi phát muộn (tăng trương lực, co giật, rồi loạn hành vi). Hiện vẫn chưa xác định được liệu các rối loạn thần kinh là tạm thời hay vĩnh viễn. Bất cứ trẻ nào đã có phơi nhiễm với các chất tương tự nucleoside và nucleotide từ trong tử cung, ngay cả với trẻ HIV âm tính, đều phải được theo dõi về mặt lâm sàng và xét nghiệm và nên thăm dò đầy đủ về khả năng rối loạn
chức năng ty thể trong trường hợp có các triệu chứng liên quan. Những phát hiện này không ảnh hưởng đến các khuyến cáo hiện nay về sử dụng điều trị kháng Retrovirus ở phụ nữ mang thai để phòng ngừa lây truyền HIV theo chiều dọc.

Hội chứng phục hồi miễn dịch: Bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng tại thời điểm sử dụng phác đồ phối hợp thuốc chống Retrovirus (CART), phản ứng viêm không triệu chứng hoặc các nhiễm trùng cơ hội sẽ có thể xuất hiện và gây nên tình trạng lâm sàng trầm trọng hoặc làm các triệu chứng bị nặng lên. Các phản ứng như trên thường xuất hiện trong vài tuần hoặc vài
tháng đầu tiên từ khi bắt đầu liệu pháp chống Retrovirus phối hợp. Các biểu hiện liên quan là viêm võng mạc do Cy/omegalovirus retiniris, nhiễm nấm khu trú hoặc toàn thể và viêm phổi do Pneumocystis carinii. Bất kỳ triệu chứng viêm nào cũng nên được đánh giá và điều trị ngay khi cần thiết.

Sử dụng đồng thời tenofovir disoproxil fumarate và didanosine làm tăng 40 - 60% phơi nhiễm toàn thân của didanosine dẫn đến tăng nguy cơ gặp các phản ứng ngoại ý liên quan tới didanosine. Đã có báo cáo về các trường hợp hiếm gặp viêm tụy và nhiễm acid lactic có cả một số ca tử vong.

Việc sử dụng đồng thời tenofovir disoproxil fumarate và didanosine với liều lượng 400 mg mỗi ngày đã làm giảm đáng kể một lượng tế bào CD4, có thể là nhờ một tương tác nội bào làm tăng didanosine được phosphoryl hoá (hoạt động). Liều giảm 250 mg didanosine được dùng đồng thời với liệu pháp tenofovir disoproxil fumarate kèm theo các báo cáo về tỷ lệ cao của sự thất bại
virus học trong nhiều sự phối hợp được thử nghiệm.

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu nảo về ảnh hưởng của viên kết hợp liều cô định emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate.

Tuy nhiên, bệnh nhân cần được thông báo rằng đã có báo cáo về tình trạng chóng mặt trong quá trình điều trị băng emtricitabine cũng như bằng tenofovir disoproxil fumarate.

PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ
Phụ nữ có thai:
Đối với emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate, tác hại của thuốc trên phụ nữ mang thai không đầy đủ. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp của emtricitabin hoặc tenofovir disoproxil fumarate về khía cạnh thai nghén, sự phát triển của phôi/bào thai, quá trình sinh nở hoặc sự phát triển sau khi ra đời.

Tuy nhiên, chỉ nên dùng viên kết hợp trong quá trình mang thai khi không có lựa chọn nào khác phù hợp hơn. Khi dùng viên kết hợp phải đồng thời sử dụng một biện pháp tránh thai hiệu quả.

Phụ nữ cho con bú:
Hiện còn chưa biết liệu emtricitabine hoặc tenofovir có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Phụ nữ nhiễm HIV được khuyên rằng không nên nuôi con bằng sữa của mình trong bất kỳ trường hợp nào để tránh lây truyền HIV cho con.

TƯƠNG TÁC THUỐC
Dược động học ở trạng thái ổn định của emtricitabine và tenofovir không bị ảnh hưởng khi Emtricitabine và tenofovir disoproxil fnimarate được dùng kết hợp với nhau so với khi dùng riêng từng thuốc.

Các nghiên cứu tương tác dược động học trên lâm sàng và in vitro đã cho thấy ít có khả năng xảy ra các tương tác có trung gian là CYP450 liên quan tới emtricitabine và tenofovir disoproxIl fumarate với các thuốc khác.

Các tương tác liên quan đến emtricitabine:
Trên in vitro, emtricitabine không ức chế sự chuyển hóa có trung gian là bất kỳ đồng dạng CYP450 nào sau đây của người: 1A2, 2A6, 2B6, 2C19, 2D6 và 3A4. Emtricitabine không ức chế enzyme của quá trình glucuronid hóa. Không có tương tác đáng kế nào về lâm sàng khi emtricitabine được dùng cùng lúc với Indinavir, zidovudine, stavudine hoặc famciclovir.

Emtricitabine được bài tiết chủ yếu bằng cách lọc ở cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận. Ngoại trừ famciclovir và tenofovir disoproxil fumarate, hiệu lực của việc dùng kết hợp emtricitabine với các thuốc được bài tiết qua thận, hoặc các thuốc được biết là có ảnh hưởng tới chức năng thận, còn chưa được đánh giá. Việc dùng kết hợp với các thuốc cũng được bài tiết chủ động ở ống thận có thể dẫn tới tăng nồng độ của cả emtricitabine và thuốc kết hợp do sự cạnh
tranh đường thải trừ này.

Không có kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng kết hợp emtricitabine với các chất đồng đằng cytidine. Do đó, không nên dùng kết hợp emtricitabine với lamivudine hoặc zalcitabine để điều trị nhiễm HIV.

Các tương tác liên quan tới tenofovir:
Việc phối hợp lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir hoặc saquinavIr (có bổ sung ritonavir) với tenofovir disoproxil fumarate không gây ra bất kỳ tương tác nào về lâm sàng. Khi tenofovir disoproxil fumarate được phối hợp với lopinavir/ritonavir, không có biến đổi nào về dược động học của lopinavir và ritonavir. AUC cua tenofovir tăng lên khoảng 30% khi tenofovir disoproxil
fumarate được phối hợp với lopinavir/ritonavir.

Khi dùng didanosine dưới dạng viên nang tan trong ruột 2 giờ trước khi dùng tenofovir disoproxIl fumarate hoặc cùng một lúc, AUC của didanosine tăng tương ứng trung bình là 48% và 60%. Mức tăng trung bình giá trị AUC của didanosine là 44% khi dùng viên nén có chất đệm 1 giờ trước khi dùng tenofovir. Trong cả hai trường hợp các chỉ số dược động học của Tenofovir
được dùng kèm theo một bữa ăn nhẹ là không thay đổi. Không nên dùng phối hợp tenofovir disoproxil fumarate voi didanosine.

Khi tenofovir disoproxil fumarate được dùng phối hợp với atanazavir, nồng độ atanazavir giảm (mức giảm tương ứng của AUC và Cmin la 25% và 40% so với atanazavir 400 mg). Khi dùng&