GRISEOFULVIN

Griseofulvinum

 

C17H17ClO6                                                                      P.t.l: 352,8

Griseofulvin là (1’S,3-6’R)-7-cloro-2’,4,6-trimethoxy-6’-methylspiro[benzofuran-2(3H),1’-[2]cyclohexen]-3,4’-dion, thu được từ nuôi cấy chủng Penicillium griseofulvum hoặc bằng các phương pháp khác; phải chứa từ 97,0 đến 102,0% C17H17ClO6,  tính theo chế phẩm đă làm khô.

Tính chất

Bột mịn màu trắng hoặc trắng ánh vàng, kích thước hạt thường nhỏ hơn 5 µm mặc dù vẫn có thể có các hạt kích thước lớn hơn 30 µm, không vị. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong dimethylformamid và trong tetracloroethan, khó tan trong ethanol và methanol.

Nhiệt độ nóng chảy khoảng 220oC.

Định tính

A. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của griseofulvin chuẩn (ĐC).

B. Ḥa tan khoảng 5 mg chế phẩm trong 1 ml acid sulfuric (TT), thêm khoảng 5 mg bột kali dicromat (TT). Màu đỏ rượu tạo thành.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Ḥa tan 0,75 g chế phẩm trong dimethylformamid (TT) và pha loăng thành 10 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và có màu không được đậm hơn dung dịch màu mẫu V4 (Phụ lục 9.3; phương pháp 2).

Giới hạn acid

Lắc 0,25 g chế phẩm với 20 ml ethanol 96% (TT) để tạo thành hỗn dịch. Thêm 0,1 ml dung dịch phenolphtalein (CT). Không được dùng quá 1,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,02 M (CĐ) để làm chuyển màu của chỉ thị.

Góc quay cực riêng

Phải từ +354 đến +364tính theo chế phẩm đă làm khô (Phụ lục 6.4).

Ḥa tan 0,250 g chế phẩm trong dimethylformamid (TT) và pha loăng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Tạp chất liên quan

Xác định bằng phương pháp sắc kư khí (Phụ lục 5.2)

Dung dịch chuẩn nội: Ḥa tan 0,2 g diphenylanthracen (TT) trong aceton (TT) và pha loăng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thử (1): Ḥa tan 0,10 g  chế phẩm trong aceton (TT) và pha loăng đến vừa đủ 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thử (2): Ḥa tan 0,10 g chế phẩm trong aceton (TT), thêm 1,0 ml dung dịch chuẩn nội và pha loăng thành 10,0 ml với aceton (TT).

Dung dịch đối chiếu: Ḥa tan 5,0 mg griseofulvin chuẩn (ĐC) trong aceton (TT), thêm 1,0 ml dung dịch chuẩn nội và pha loăng thành 10,0 ml với aceton (TT).

Điều kiện sắc kư:

Cột thuỷ tinh (1 m x 4 mm) được nhồi pha tĩnh là diatomaceous earth dùng cho sắc kư khí đă được tẩm 1% (kl/kl)  poly[(cyanopropyl)(methyl)][(phenyl)(methyl)]siloxan.

Khí mang là nitrogen dùng cho sắc kư với tốc độ ḍng 50-60 ml/phút.

Detector ion hóa ngọn lửa.

Nhiệt độ cột 250 oC, nhiệt độ buồng tiêm 270 oC và nhiệt độ detector 300 oC.

Tiến hành sắc kư với khoảng thời gian gấp ba lần thời gian xuất hiện pic tương ứng với griseofulvin (khoảng 11 phút).

Cách tiến hành:

Tiêm dung dịch đối chiếu, tính tỷ số giữa diện tích pic của griseofulvin và diện tích pic của chuẩn nội (Rs). Tiêm dung dịch thử (2), tính tỷ số giữa diện tích pic của decloro-griseofulvin (thời gian lưu tương đối so với griseofulvin khoảng 0,6) và diện tích pic của chuẩn nội (R1). Tính tỷ số như trên đối với dehydrogriseofulvin (pic có thời gian lưu tương đối so với griseofulvin khoảng 1,4) được R2.

Giá trị R1/Rs phải nhỏ hơn 0,6 và giá trị R2/Rs phải nhỏ hơn 0,15.

Tạp chất tan trong ether  dầu hỏa

Không được quá 0,2%.

Lắc 1,0 g chế phẩm với 20 ml ether dầu hỏa (TT). Đun sôi hồi lưu trong 10 phút. Làm nguội, lọc, rửa phễu lọc ba lần, mỗi lần với 15 ml ether dầu hỏa (TT). Gộp dịch lọc và các dịch rửa, bay hơi trên cách thuỷ tới khô. Sấy cắn ở 100 - 105 oC trong 1 giờ. Khối lượng của cắn không được lớn hơn 2 mg.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 1,0% (Phụ lục 9.6)

(1,0 g; 100 - 105 oC).

Tro sulfat

Không được quá 0,2% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2)

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Độc tính bất thường

Dùng 5 chuột nhắt khoẻ mạnh có khối lượng từ 17 đến 22 g, cho mỗi chuột uống hỗn dịch có chứa 0,1 g chế phẩm trong 0,5 đến 1,0 ml nước. Không được có chuột nào chết trong ṿng 48 giờ (Phụ lục 13.5)

Định lượng

Ḥa tan 80,0 mg chế phẩm trong ethanol (TT) và pha loăng thành 200,0 ml với cùng dung môi. Pha loăng 2,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml với ethanol (TT). Đo độ hấp thụ tại cực đại 291 nm (Phụ lục 4.1). Tính hàm lượng C17H17ClO6 theo A(1%, 1 cm), lấy 686 là giá trị A(1%, 1 cm) tại bước sóng 291 nm.

Bảo quản

Trong bao b́ kín.

Loại thuốc

Kháng nấm.

Chế phẩm

Viên nén.