ERYTHROMYCIN ETHYL SUCINAT

Erythromycini ethyl succinas

 

  Erythromycin      Công thức     P.t.l

 

 

C43H75NO16                                                                              P.t.l: 862,0

Erythromycin ethyl succinat chứa thành phần chính là (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-2-O-(4-ethoxy-4-oxobutanoyl)-b-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]oxacyclotetradecan-2,10-dion (erythromycin A ethylsuccinat.

Hàm lượng:

Tổng hàm lượng erythromycin A, erythromycin B và erythromycin C không được ít hơn 78,0% tính theo chế phẩm khan.

Erythromycin B: Không được quá 5,0% tính theo chế phẩm khan.

Erythromycin C: Không được quá 5,0% tính theo chế phẩm khan.

Tính chất

Bột kết tinh trắng, dễ hút ẩm. Thực tế không tan trong nước,  dễ tan trong aceton, trong ethanol và methanol.

Định tính

Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của erythromycin ethyl sucinat chuẩn (ĐC).

Góc quay cực riêng

Từ -70o đến -82o, tính  theo chế  phẩm  khan (Phụ lục 6.4).

Ḥa tan 0,100 g chế phẩm trong aceton (TT) và pha loăng thành 10,0 ml với cùng dung môi, đo góc quay cực sau ít nhất 30 phút kể từ khi chuẩn bị dung dịch thử.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc kư lỏng hiệu năng cao (Phụ lục 5.3)

Pha động: Lấy 50 ml dung dịch dikali hydrophosphat (TT) 3,5%  đă được điều chỉnh pH đến 8,0 bằng dung dịch acid phosphoric 10% (TT), thêm 400 ml nước, 165 ml 2-methyl-2-propanol (TT) và 30 ml acetonitril (TT), pha loăng thành 1000 ml bằng nước. Lọc và đuổi khí.

Dung dịch thủy phân: Dung dịch dikali hydrophosphat 2,0% được điều chỉnh pH đến 8,0 bằng acid phosphoric (TT).

Dung dịch thử: Ḥa tan 0,115 g chế phẩm trong 25 ml methanol (TT), thêm 20 ml dung dịch thủy phân, trộn đều và để yên ở nhiệt độ pḥng trong ít nhất 12 giờ. Pha loăng thành 50,0 ml bằng dung dịch thủy phân.

Dung dịch đối chiếu (1): Ḥa tan 40,0 mg erythromycin A chuẩn (ĐC) trong 10 ml methanol (TT) và pha loăng thành 20,0 ml với dung dịch thủy phân.

Dung dịch đối chiếu (2): Ḥa tan 10,0 mg erythromycin B chuẩn (ĐC) và 10,0 mg erythromycin C chuẩn (ĐC) trong 50 ml methanol (TT). Thêm 5,0 ml dung dịch đối chiếu (1) và pha loăng thành 100,0 ml bằng dung dịch thủy phân.

Dung dịch đối chiếu (3): Ḥa tan 2 mg N-demethylerythromycin A chuẩn (ĐC) (tạp chất B) trong 20 ml dung dịch đối chiếu (2).

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loăng 3,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0 ml với hỗn hợp đồng thể tích của methanol (TT) và dung dịch thủy phân.

Dung dịch đối chiếu (5): Ḥa tan 40 mg erythromycin A chuẩn (ĐC) đă được sấy ở 130 oC trong 3 giờ trong 10 ml methanol (TT), pha loăng thành 20 ml với dung dịch thủy phân.

Điều kiện sắc kư:

Cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh là styren-divinylbenzen copolyme (8 mm, kích thước lỗ 100 nm), duy tŕ nhiệt độ cột ở 70 oC  trong cách thủy.

Detector quang phổ tử ngoại ở bước sóng 215 nm.

Tốc độ ḍng: 2,0 ml/phút.

Thể tích tiêm: 200 ml.

Tiến hành: Tiêm dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và dung dịch đối chiếu (3), dung dịch đối chiếu (4) và dung dịch đối chiếu (5).Tiến hành sắc kư với thời gian rửa giải gấp 5 lần thời gian lưu của erythromycin A, lấy tích phân sau khi xuất hiện pic của dung dịch thủy phân.

Thời gian lưu tương đối: Thời gian lưu tương đối so với erythromycin A (thời gian lưu khoảng 15 phút) của pic dung dịch thủy phân phải nhỏ hơn 0,3, của tạp chất B khoảng 0,45; của erythromycin C khoảng 0,5; tạp chất C (erythromycin E) khoảng 0,9; tạp chất G (erythromycin N-ethyl sucinat) khoảng 1,3; tạp chất D (anhydroerythomycin A) khoảng 1,4; tạp chất F (pseudoerythromycin A enol ether) khoảng 1,5; của erythromycin B khoảng 1,8 và của tạp chất E (erythromycin A enol ether) khoảng 4,3.

Độ thích hợp của hệ thống: Tiêm dung dịch đối chiếu (3). Độ phân giải giữa pic của tạp chất B và pic của erythromycin C ít nhất phải bằng 0,8; giữa pic của tạp chất B và pic của erythromycin A ít nhất phải bằng 5,5.

Giới hạn:

Hệ số hiệu chỉnh: Để tính toán hàm lượng các tạp chất, nhân diện tích pic của các tạp chất  với hệ số hiệu chỉnh tương ứng. Tạp chất E hệ số hiệu chỉnh bằng 0,09; tạp chất F bằng 0,15 và tạp chất G bằng 0,14. Dùng dung dịch đối chiếu (5) để xác định pic của tạp chất E và F.

Từng tạp chất có diện tích pic không đựơc lớn hơn diện tích pic chính của dung dịch đối chiếu (4) (3,0%).

Tổng diện tích các pic tạp không được lớn hơn 1,67 lần diện tích pic chính của dung dịch đối chiếu (4) (5,0%).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,02 lần diện tích pic chính của dung dịch đối chiếu (4) (0,06%).

Erythromycin tự do

Không được quá 6,0%.

Phương pháp sắc kư lỏng hiệu năng cao (Phụ lục 5.3)

Pha động: Trộn 35 thể tích acetonitril (TT) với 65 thể tích dung dịch có chứa 3,4 g/l kali dihydrophosphat (TT) và 2,0 g/l triethylamin (TT) đă được điều chỉnh pH đến 3,0 bằng dung dịch acid phosphoric 2M (TT). Lọc và đuổi khí.

Dung dịch thử: Ḥa tan 0,250 g chế phẩm trong acetonitril (TT), pha loăng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Ḥa tan 75,0 mg erythromycin A chuẩn (ĐC) trong acetonitril (TT) và pha loăng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loăng 5,0 ml dung dịch thu được thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc kư:

Cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh là octylsilyl silica gel (5 mm).

Detector quang phổ tử ngoại ở bước sóng 195 nm.

Tốc độ ḍng: 1 ml/phút.

Thể tích tiêm: 20 ml.

Tiến hành: Tiêm dung dịch thử, tiến hành sắc kư với thời gian rửa giải gấp 2 lần thời gian lưu của erythromycin ethyl sucinat (thời gian lưu khoảng 24 phút). Tiêm dung dịch đối chiếu, tiến hành sắc kư với thời gian rửa giải gấp 2 lần thời gian lưu của erythromycin A (thời gian lưu khoảng 8 phút).

Giới hạn: Diện tích pic của erythromycin tự do không được lớn hơn diện tích pic chính của dung dịch đối chiếu.

Nước

Không được quá 3,0% (Phụ lục 10.3)

Dùng 0,30 g chế phẩm và dung dịch có chứa 100 g/l imidazol (TT) trong methanol khan (TT) làm dung môi.

Tro sulfat

Không được quá 0,3% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2)

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Phương pháp sắc kư lỏng hiệu năng cao (Phụ lục 5.3). Pha động, dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và (2), điều kiện sắc kư theo chỉ dẫn trong phần thử Tạp chất liên quan.

Độ thích hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối của 6 lần tiêm lặp lại dung dịch đối chiếu (1) không được lớn hơn 1,2%.

Tính toán hàm lượng của erythromycin A dùng sắc kư đồ của dung dịch đối chiếu (1). Tính toán hàm lượng của erythromycin B và erythromycin C dùng sắc kư đồ của dung dịch đối chiếu (2).

Bảo quản

Đựng trong đồ bao gói kín, tránh ánh sáng.

Nhăn

Phải quy định rơ thời hạn sử dụng và điều kiện bảo quản.

Loại thuốc

Kháng khuẩn.

Chế phẩm

Hỗn dịch uống erythromycin ethyl sucinat.

Viên nén erythromycin ethyl sucinat.