ENALAPRIL MALEAT

Enalaprili maleas

 

 

 

 

C20H28N2O5 .C4H4O4                                                                                           P.t.l: 492,5

Enalapril maleat là acid (2S)-1-[(2S)-2[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl] amino] propa -noyl] pyrrolidin-2-carboxylic (Z)-butendioat, phải chứa từ 98,5 đến 101,5 % C20H28N2O5 .C4H4O4, tính theo chế phẩm đă làm khô.

Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Tan ít trong nước, dễ tan trong methanol, thực tế không tan trong dicloromethan, tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loăng.

Điểm chảy khoảng 144 oC ( Phụ lục 6.7)

Định tính

Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của enalapril maleat chuẩn (ĐC).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hoà tan 0,25 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loăng  thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

pH

pH của dung dịch S phải từ 2,4 đến 2,9 (Phụ lục 6.2).

Góc quay cực riêng

Từ -48o đến -51o, tính theo chế phẩm đă làm khô (Phụ lục 6.4).

Dùng dung dịch S  để đo.

Tạp chất liên quan

Xác định bằng phương pháp sắc kư lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch đệm A: Hoà tan 2,8 g natri dihydrophosphat monohydrat (TT) trong 950 ml nước. Điều chỉnh pH của dung dịch thu được đến 2,5 bằng acid phosphoric (TT) và pha loăng thành 1000 ml bằng nước.

Dung dịch đệm B: Hoà tan 2,8 g natri dihydro phosphat monohydrat (TT) trong 950 ml nước. Điều chỉnh pH của dung dịch thu được đến 6,8 bằng dung dịch natri hydroxyd 40% (TT) và pha loăng thành 1000 ml bằng nước.

Pha động:

Pha động A: Acetonitril - dung dịch đệm B (50 : 950).

Pha động B: Dung dịch đệm B - acetonitril (340 : 660).

Pha động được sử dụng theo chương tŕnh dung môi như sau (có thể điều chỉnh nếu cần):

Thời gian

(phút)

Pha động A

(% tt/tt)

Pha động B

(% tt/tt)

0 - 20

95 ® 40

5 ® 60

20 - 25

40

60

25 - 26

40 ® 95

60 ® 5

26 - 30

95

5

Dung môi hoà tan: Acetonitril - dung dịch đệm A (50 : 950).

Dung dịch thử: Hoà tan 30,0 mg chế phẩm trong dung môi hoà tan và pha loăng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loăng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng dung môi hoà tan.

Dung dịch enalapril diketopiperazin: Cho cẩn thận khoảng 20 mg enalapril maleat chuẩn (ĐC) vào một cốc có mỏ dung tích 100 ml để tạo thành một khối nhỏ ở đáy cốc.

Đặt cốc lên một tấm đun ở khoảng 1/2 nhiệt độ tối đa của tấm đun. Đun nóng cốc khoảng 5 đến 10 phút cho đến khi khối chất rắn  nóng chảy.  Ngay lập tức lấy cốc ra và để nguội. (Chú ư: không đun quá nóng để tránh sự phân huỷ do nhiệt, mà sự phân huỷ này sẽ làm cho khối chất có màu nâu). Thêm 50 ml acetonitril (TT) vào cắn đă được để nguội trong cốc có mỏ ở trên, lắc siêu âm vài phút để hoà tan cắn. Dung dịch thu được sẽ chứa từ  0,2 mg đến 0,4 mg enalapril diketopiperazin trong 1 ml.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loăng 1,0 ml dung dịch enalapril diketopiperazin thành 50 ml bằng dung dịch thử.

Điều kiện sắc kư:

Cột thép không gỉ (15 cm ´ 4,1 mm) được nhồi styren - divinylbenzen copolymer  (5 mm).

Nhiệt độ cột: 70 oC.

Detector quang phổ hấp thụ tử ngoại ở bước sóng  215 nm.

Tốc độ ḍng: 1,5 ml/phút.

Thể tích tiêm: 50 ml.

Cách tiến hành:

Tiêm dung dịch đối chiếu (2). Khi sắc kư đồ được ghi trong điều kiện sắc kư như trên th́ thời gian lưu tương đối của enalapril là 1,0 và của enalapril diketopiperazin là khoảng 2,1. Phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải giữa hai pic enalapril và enalapril diketopiperazin ít nhất là 3,5.

Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1). Trên sắc kư đồ của dung dịch thử, không được có bất kỳ pic phụ nào ngoài pic chính có diện tích lớn hơn diện tích của pic chính trong sắc kư đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0%); không được có quá 1 pic phụ có diện tích lớn hơn 0,3 lần diện tích của pic chính trong sắc kư đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3%); tổng diện tích của tất cả các pic phụ ngoài pic chính không được lớn hơn hai lần diện tích của pic chính trong sắc kư đồ của dung dịch đối chiếu (1) (2,0%). Bỏ qua tất cả các pic phụ có diện tích nhỏ hơn 0,05 lần diện tích của pic chính trong sắc kư đồ của dung dịch đối chiếu (1).

Kim loại nặng

Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 2,0 g chế phẩm tiến hành thử theo phương pháp 3.

Dùng 2 ml dung dịch ch́ mẫu 10 phần triệu để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 1,0% (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 100 - 105 oC; 3 giờ).

Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hoà tan 0,100 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loăng thành 30 ml với cùng dung môi. Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Lấy điểm kết thúc của phép chuẩn độ tại bước nhảy thứ hai trên đường cong chuẩn độ.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 16,42 mg C20H28N2O5 .C4H4O4.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Tác nhân ức chế men chuyển angiotensin.

 

Chế phẩm

Viên nén.